計画研究
近年、発生中のショウジョウバエ器官原基において、細胞間に生じた僅かな性質の差が「細胞競合」を引き起こし、生体内環境への適応度が低い細胞が排除され、高い細胞が選択されて成体を形成することがわかってきた。しかし、細胞競合の分子機構や生理的意義はいまだ不明な点が多い。我々は最近、ショウジョウバエにおいて、これまでの予想以上に多数の細胞競合誘発変異（細胞競合トリガー）が存在し、それらの分子メカニズムも多様であることを見いだした。そこで本研究では、ショウジョウバエ器官原基において細胞競合を引き起こしうる遺伝子変異を網羅的に同定してその分子機構を解析し、細胞競合の多様性とその普遍的法則を見いだすとともに、細胞競合のマスター制御因子や特異的マーカー分子を同定して細胞競合の生理的役割を解明する。さらに、本領域内での共同研究を通じて、細胞競合による多細胞生命システムの自律性の生成メカニズムの解明に迫る。本研究ではこれまでに、ショウジョウバエ遺伝学を用いて多数の細胞競合トリガー変異を単離することに成功し、それらのシグナルメカニズムのカテゴリ化を行った結果、多くの細胞競合誘発変異が転写因子Xrp1あるいはストレスキナーゼJNKに依存した２つのシグナル経路に収束することを見いだした。これらのシグナル経路の上流メカニズムを解析した結果、JNKの上流には細胞膜受容体シグナルが関与することがわかった。さらに、多くの細胞競合誘発変異が共通して細胞内タンパク質合成能を低下させることを見いだし、このタンパク質合成能低下が細胞競合の誘導に必須であることを見いだした。具体的には、敗者細胞集団でタンパク質合成能が低下することで、勝者細胞に隣接する敗者細胞で特異的にオートファジーが誘導され細胞死が起こることを強く示唆するデータを得た。さらに、この敗者細胞におけるオートファジー誘導に必要な分子群を同定することにも成功した。
2: おおむね順調に進展している
本研究では、細胞競合の普遍性・多様性とその分子メカニズムを解明するとともに、生理的な細胞競合を捉えてその役割を解明し、最終的には細胞競合による細胞集団の自己最適化の原理を解明することを目指す。これらの目標を達成するため、発生中のショウジョウバエ成虫原基を用いて大規模な遺伝学的スクリーニングを実施し、細胞競合を引き起こしうる遺伝子変異（細胞競合トリガー）を網羅的に同定するとともに、それらの動作機序をショウジョウバエ遺伝学および空間オミクス解析やイメージング解析を通じて明らかにしていく。また、これらの解析を通じて細胞競合のマスター制御因子や特異的マーカー分子を同定し、生理的な細胞競合を捕捉してその役割を解明していく。これまでの解析において、多数の細胞競合トリガー変異を単離することに成功し、それらのシグナルメカニズムがごく少数のシグナル経路に収束すること、またその上流イベントを制御する細胞膜受容体タンパク質を同定することに成功した。一方、細胞競合の敗者で共通して細胞内タンパク質合成能が低下し、これが細胞競合の誘導に必須であることを見いだした。さらに、その下流で細胞死誘導に繋がるオートファジーが活性化することも見いだした。以上のことから、本研究は概ね順調に進展しているといえる。
これまでの解析において、様々な細胞競合トリガー変異の多くが転写因子Xrp1あるいはストレスキナーゼJNKを介したシグナル経路に収束して細胞競合の「敗者ステータス」を導くこと、またJNKの上流を制御する細胞膜受容体タンパク質を同定することに成功した。そこで今後は、敗者細胞における細胞膜受容体を介したJNKシグナル経路の活性化メカニズム、およびXrp1発現誘導の上流メカニズムを遺伝学的に明らかにしていく。一方、これまでの解析により、多くの細胞競合誘発変異が共通して細胞内タンパク質合成能を低下させ、これが細胞競合誘導に必須であることを見いだした。そこで今後は、勝者-敗者間のタンパク質合成能の差が敗者細胞にオートファジー依存的細胞死を誘導するメカニズムを遺伝学的解析およびライブイメージング解析を駆使して明らかにしていく。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (44件) (うち国際学会 1件、 招待講演 6件)
PLOS Genetics
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