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2011 年度 実績報告書

発達障害・変性疾患のシナプスダイナミックパソロジーの解明

計画研究

研究領域シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
研究課題/領域番号 22110002
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

岡澤 均  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)

キーワード発達障害 / 神経変性 / シナプス / 分子イメージング / 病態
研究概要

PQBP1遺伝子変異による遺伝性精神遅滞は、脆弱X症候群、レット症候群に次ぐ頻度の高い重要な疾患であることが示されている。PQBP1がシナプス分子NR1を制御することが大人の学習障害の原因であることを示した。さらに、PQBP1病の小頭症のメカニズムについて研究を行う為にconditional knock out(cKO)マウスを作成した。Nestin-Crec KOマウスは期待通り小頭症を示し、ヒト小頭症に対応して大脳皮質構造に大きな変化を伴わないものであった。分子メカニズムについては詳細を既に明らかにしているが、論文が投稿中であるため詳細は述べない。変性疾患についても、シナプス病態につながる新たな成果を得た。すなわち、脊髄小脳変性症7型原因遺伝子Ataxin-7の新しい機能を発見した。Ataxin-7は核においてhistone acetyltransferase活性を持つ分子とともにSTAGA,PCNF/GCN5複合体の構成要素であることが知られている。これらの核タンパク複合体は酵母SAGA複合体のホモログであり、SAGA複合体と同様に、histoneからのゲノムDNAの解きほぐしを行うクロマチンリモデリング複合体である。従って、脊髄小脳変性症7型病態は、変異タンパク質によってクロマチンリモデリング障害が生じて、小脳神経細胞や網膜神経細胞の機能と生存維持に必要な遺伝子群の発現が低下して症状につながると考えられて来た。私たちはAtaxin-7蛍光融合タンパクを作成し、分子イメージングで観察したところ、Ataxin-7は核だけでなく細胞質にも行き来していることが分かった。さらに抗体で内在性のAtaxin-7を染色しても分裂前後の細胞では細胞質に細胞骨格様の染色が認められた。そこで微小管との結合を疑いalpha-tubulinとの結合を免疫沈降法で確認した。過剰発現、ノックダウンで細胞骨格の安定性が変化することから、両者の結合は細胞骨格を保ち、凝集により細胞質Ataxin-7が不足すると神経細胞の細胞骨格不安定化につながることが示された。さらに、Ku70のハンチントン病治療効果もハエモデルを使って確認した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

発達障害としてメジャーな疾患であることが確立されて来たPQBP1の学習障害と小頭症の分子メカニズムをほぼ解明した。前者はPQBP1変異がNMDA受容体の発現低下につながって学習が困難になるというもので、シナプス病態の典型である(J Neurosci2010)。後者は論文投稿中であるがトップジャーナルのピアレビューを受けている。これらは、次にマウスを用いた治療実験へと進めることが出来る。さらに、変性疾患においては、核内タンパクと考えられて来たAtaxin-7が細胞質で細胞骨格安定化に作用することを発見した(Hum Mol Genet2012)。これは核から神経突起安定性へつなぐもので、細胞骨格安定性はアルツハイマー病を含む多くの変性疾患で疑われる共通病態でもある。グリア細胞による変性機序も従来如何なる分子が関与するか分かっていなかったが、バーグマングリアのニューロン保護作用を担う新規分子Maxerを発見した(EMBO J 2010)。さらにKu70を用いたハンチントン病治療がマウスとショウジョウバエでコンファームされ(J Cen Biol 2010;PLoS ONE 2011)、治療開発のターゲットであることを確信できた。現在は薬剤とウィルスベクターを用いた分子標的治療開発が進行中である。

今後の研究の推進方策

優秀な若手研究者をリクルートして育てることが最大の課題である。若手研究者の一部は従来の日本人研究者と同様に勤勉であるが、大多数は長時間や過密な労働を嫌うようになっている。彼らをどのように活性化して育てていくかに苦心している。研究計画が実現するかは若手研究者にかかっている。方策としては、論文化の作業を共同して行い成功体験を共有すること、多くの国際的研究に触れさせること(Harvard Univ,Max-Planck Institueなどの共同研究者とのメールやインターネット会議に参加させるなど)を行っており、5年間の短い期間であるが、成長を期待している。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2012 2011 2007 2005

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (9件) 図書 (4件) 産業財産権 (3件) (うち外国 3件)

  • [雑誌論文] Ataxin-7 associates with microtubules and stabilizes the cytoskeletal network2012

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, Y., Tagawa, K., Oka, T., Sasabe, T., Ito, H., Shiwaku, H., La Spada, A.R., Okazawa, H.
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet

      巻: 21(5) ページ: 1099-1110

    • DOI

      doi:10.1093/hmg/ddr539

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The solution model of the intrinsically disordered polyglutamine tract binding protein-1 (PQBP-1)2012

    • 著者名/発表者名
      Ress, M., Gorba, C., Gorba, C., de Chiara, C., Bui, T.T.T., Garcia-Maya, M., Drake, A.F., Okazawa, H., Pastre, A., Svergun, D., Chen, Y.W.
    • 雑誌名

      Biophys J

      巻: (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dynamic Changes of the Phosphoproteome in Postmortem Mouse Brains2011

    • 著者名/発表者名
      Oka, T., Tagawa, K., Ito, H., Okazawa, H.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 6 ページ: e21405

    • DOI

      doi:10.1371/journal.pone.0021405

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ku70 alleviates neurodegeneration in Drosophila models of Huntington's disease2011

    • 著者名/発表者名
      Tamura, T., Sone, M., Iwatsubo, T., Tagawa, K., Wanker, E.E., Okazawa, H.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 6 ページ: e27408

    • DOI

      doi:10.1371/journal.pone.0027408

    • 査読あり
  • [学会発表] ポリグルタミン病の分子標的治療を目指して2012

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 学会等名
      大阪大学蛋白質研究所セミナー
    • 発表場所
      大阪大学蛋白質研究所(大阪)
    • 年月日
      20120301-20120302
  • [学会発表] PQBP1, a new major causative gene for mental retardation and microcephaly, regulates gene expression through mRNA splicing2011

    • 著者名/発表者名
      Okazawa, H.
    • 学会等名
      Elsevier Conference "RNA Binding Proteins in Neurological Disease"
    • 発表場所
      Sheraton National, Arlington, U.S.A.
    • 年月日
      20111110-20111111
  • [学会発表] Molecular Mechanisms of PQBP1-Linked MR and Microcephaly2011

    • 著者名/発表者名
      Okazawa, H.
    • 学会等名
      15^<th> International Workshop on Fragile X and Other Early-Onset Cognitive Disorders
    • 発表場所
      Harnack-House, Berlin, Germany
    • 年月日
      20110904-20110907
  • [学会発表] Suppression of the novel ER protein Maxer by mutant ataxin-1 in Bergman glia contributes to non-cell-autonomous toxicity2011

    • 著者名/発表者名
      Shiwaku, H., Okazawa, H.
    • 学会等名
      The 6^<th> International Symposium of Institute Network and the 10^<th> Surugadai International Symposium, Joint Usage/Research Program of Medical Research Institute International Symposium
    • 発表場所
      Tokyo Medical and Dental University
    • 年月日
      20110609-20110610
  • [学会発表] Single strand annealing of DNA double strand breaks is involved in the SCA1 pathology2011

    • 著者名/発表者名
      Okazawa, H., Tamura, T.
    • 学会等名
      Gordon Conference "CAG Triplet Repeat Disorders"
    • 発表場所
      Il Ciocco Hotel and Resort Lucca, Barga, Italy
    • 年月日
      20110605-20110610
  • [学会発表] DNA損傷修復からみた神経変性機序2011

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 学会等名
      第52回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • 年月日
      20110518-20110520
  • [学会発表] Neurodegeneration and DNA damage2011

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 学会等名
      第88回日本生理学会大会・第116回日本解剖学会総会全国学術集会合同大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      20110516-20110517
  • [学会発表] Brain size control by PQBP1 in neural stem cells2011

    • 著者名/発表者名
      Okazawa, H.
    • 学会等名
      iPS細胞等の初期ステージ橋渡し研究振興に向けたJST-CIRMワークショップ
    • 発表場所
      神戸ポートピアホテル(神戸)
    • 年月日
      20110516-20110517
  • [学会発表] ポリグルタミン病の病態解明から治療開発へ2011

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 学会等名
      京都大学CREST特別講演
    • 発表場所
      京都大学(京都)
    • 年月日
      2011-07-13
  • [図書] はじめに、精神発達遅滞・自閉症の分子医学2011

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 総ページ数
      605-606
    • 出版者
      医学のあゆみ
  • [図書] DNA損傷修復からみた神経変性機序2011

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 総ページ数
      979-981
    • 出版者
      臨床神経学
  • [図書] ポリグルタミン病における凝集毒性概念の変遷と治療2011

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 総ページ数
      13-20
    • 出版者
      日本認知症学会誌
  • [図書] ハンチントン病の分子病態解明2011

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 総ページ数
      63-72
    • 出版者
      臨床神経学
  • [産業財産権] Prophylactic/Therapeutic Agent for Neurodegenerative Disease2007

    • 発明者名
      Hitoshi Okazawa
    • 権利者名
      National Corporation Tokyo Medical and Dental University
    • 産業財産権番号
      特許、2039367号
    • 出願年月日
      2007-04-24
    • 取得年月日
      2011-04-27
    • 外国
  • [産業財産権] Gene Encoding a Protein and Preventive/Remedy for Neurodegenerative Diseases such as Polyglutamine Diseases by Utilizing the Same2005

    • 発明者名
      Hitoshi Okazawa
    • 権利者名
      National Corporation Tokyo Medical and Dental University
    • 産業財産権番号
      特許、7951928号
    • 出願年月日
      2005-11-16
    • 取得年月日
      2011-05-31
    • 外国
  • [産業財産権] Novel Protein and Preventive/Remedy for Neurodegenerative Disease such as Polyglutamine Disease Using the Same2005

    • 発明者名
      Hitoshi Okazawa
    • 権利者名
      National Corporation Tokyo Medical and Dental University
    • 産業財産権番号
      特許、1878793号
    • 出願年月日
      2005-11-16
    • 取得年月日
      2011-08-24
    • 外国

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公開日: 2013-06-26  

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