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2012 年度 実績報告書

発達障害・変性疾患のシナプスダイナミックパソロジーの解明

計画研究

研究領域シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
研究課題/領域番号 22110002
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

岡澤 均  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)

研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2015-03-31
キーワード発達障害 / 神経変性疾患 / PQBP1 / シナプス / ポリグルタミン病 / 微小管 / TERA / VCP
研究実績の概要

発達障害についてはPqbp1遺伝子の2種類のcKOマウスを作成し、nestin-CreによるcKOマウスマウスの小頭症メカニズムあるいはsynapsin1-CreによるcKOマウスのシナプス障害について解析を行った。PQBP1タンパク質はスプライシング複合体の構成成分の一つであり、その欠失は様々なタンパク質の発現に影響を与える。その中には細胞周期に関与するタンパク質あるいはシナプス構成成分のタンパク質があり、これらの発現パターンの変化に基づいて、小頭症あるいは精神遅滞症状が生まれることが明らかになってきた。一方、変性疾患については、ポリグルタミン病の一つ脊髄小脳変性症7型の原因タンパク質Ataxin-7の新たな機能とそれを介した病態を明らかにした。すなわち、Ataxin-7はチューブリンと結合して微小管安定化に貢献する。病態においては、変異Ataxin-7の動きが制限されて、微小管が不安定化する。これは、樹状突起の形態的変化の背景にもあると考えられる。さらに、別の新たな病態も明らかにした。Ataxin-1, Ataxin-7, Androgen receptor, Huntingtinなどの多数のポリグルタミン病タンパク質とTERA/VCP/p97が結合することが明らかになった。前述の例と同様に、変異ポリグルタミン病タンパク質の動きの悪さに引きずられて、TERA/VCP/p97の細胞内動態が妨げられる。これによって、神経細胞の核内部でのDNA損傷修復におけるTERA/VCP/p97の機能も低下することになる。結果として、多数のポリグルタミン病で共通してDNA損傷修復障害が起きており、これが神経細胞の全体的な機能障害につながっていることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的は発達障害および変性疾患におけるシナプス障害を2光子顕微鏡等の新たな技術を用いて明らかにすることにある。これまでに、頻度の高い発達障害原因遺伝子であるPQBP1の病態を解明するために、Pqbp1遺伝子の2種類のcKOマウスを作成し、nestin-CreによるcKOマウスマウスの小頭症メカニズムあるいはsynapsin1-CreによるcKOマウスのシナプス障害について解析を行った。既に、ターゲットとなる遺伝子は同定しており、メカニズムの大半は明らかになっている。今後、これらの仮説の証明をより確実にした後に、国際科学誌に公表する予定である。2光子顕微鏡を用いて、cKOマウスのシナプス形態異常も既に捉えている。
一方、変性疾患においては、ポリグルタミン病を中心に、シナプス病態につながるまでの細胞病態を明らかにして来た。それには、Ku70機能障害を介したDNA損傷修復障害、TERA/VCP/p97機能障害を介したDNA損傷修復障害、Ataxin-7変異タンパク質の細胞骨格不安定化が含まれる。また、未発表であるがHMGB1についても結果を得つつある。重要なポイントは、疾患タンパクが複数のターゲットタンパク質との結合を介して、DNA損傷修復障害を起こすことがポリグルタミン病の共通病態であることを、複数の研究成果が示している点である。今後、さらに他の変性疾患グループでも同様な病態を証明することが出来るのではないかと考えている。さらに、もう一つの重要な成果として、これらのタンパク質を用いて、モデルマウス、モデルショウジョウバエに対する顕著な治療効果を得ていることがある。進行中であるが、2光子顕微鏡を用いてのポリグルタミン病ノックインマウスのシナプス形態異常も捉えている。
これらの成果を勘案すると、本研究は計画通り順調に進行しているものと判断している。

今後の研究の推進方策

本研究はこれまで順調に進行して来ている。計画の変更の必要性はない。一方、研究を実施する効率には問題点を感じており、若手研究者を如何に育成するかは、本研究に特異的な問題点ではないものの、重要な点と考えている。プロジェクトの効率的進行と、若手研究者の個人の成長を、両立することはかなり難しい。特定の個人に全てを任せた場合には、様々な理由で実験の進行が遅れることがしばしばである。若手研究者のプロジェクトの全体的意義への理解を深めるとともに、個々の成果の達成感を育て、成果に基づくプロモーションのローリングモデルを与えることも必要と考えている。

  • 研究成果

    (28件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (18件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA damage repair in multiple polyglutamine diseases.2013

    • 著者名/発表者名
      Fujita K. et al.
    • 雑誌名

      Nature Commun.

      巻: in press ページ: 1-13

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ataxin-7 associates with microtubules and stabilizes the cytoskeletal network.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, Y. et al.
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet.

      巻: 21 (5) ページ: 1099-1110

    • DOI

      10.1093/hmg/ddr539

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The solution model of the intrinsically disordered polyglutamine tract binding protein-1 (PQBP-1).2012

    • 著者名/発表者名
      Ress, M. et al.
    • 雑誌名

      Biophys J.

      巻: 102 ページ: 1608#8211;1616

    • DOI

      10.1016/j.bpj.2012.02.047

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A restricted level of PQBP1 is needed for the best longevity of Drosophila.2012

    • 著者名/発表者名
      Tamura T. et al.
    • 雑誌名

      Neurobiology of Aging

      巻: 34(1) ページ: 356.e11-20

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ポリグルタミン蛋白質と神経変性疾患2012

    • 著者名/発表者名
      伊藤日加瑠 他
    • 雑誌名

      生体の科学

      巻: 64 ページ: 339-344

  • [雑誌論文] 脳疾患のバイオマーカーとオプトジェネティクス2012

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 30 ページ: 2548-2593

  • [雑誌論文] 概論:技術革新による神経科学の新潮流2012

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 30 ページ: 2548-2553

  • [雑誌論文] ハンチントン病のバイオマーカー研究2012

    • 著者名/発表者名
      田川一彦
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 30 ページ: 2572-2576

  • [学会発表] 小脳脊髄変性症1型病態におけるDNA損傷修復の関与2013

    • 著者名/発表者名
      田村拓也
    • 学会等名
      平成24年度難治疾患研究所発表会
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 東京
    • 年月日
      2013-03-08 – 2013-03-08
  • [学会発表] Sox2 transcriptionally regulates Pqbp1, an intellectual disability-microcephaly causative gene, in neural stem progenitor cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Chan Li
    • 学会等名
      平成24年度難治疾患研究所発表会
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 東京
    • 年月日
      2013-03-08 – 2013-03-08
  • [学会発表] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症1型モデルマウス治療の試み2013

    • 著者名/発表者名
      伊藤日加瑠
    • 学会等名
      平成24年度難治疾患研究所発表会
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 東京
    • 年月日
      2013-03-02 – 2013-03-02
  • [学会発表] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症1型モデルマウス治療の試み2013

    • 著者名/発表者名
      伊藤日加瑠 他
    • 学会等名
      第5回 東京医科歯科大学 CBIR 若手インスパイアシンポジウム
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 東京
    • 年月日
      2013-02-23 – 2013-02-23
  • [学会発表] Sox2 transcriptionally regulates Pqbp1, an intellectual disability-microcephaly causative gene, in neural stem progenitor cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Chan Li et al
    • 学会等名
      第5回 東京医科歯科大学 CBIR 若手インスパイアシンポジウム
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 東京
    • 年月日
      2013-02-23 – 2013-02-23
  • [学会発表] 脊髄小脳変性症1型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果:in vivo screeningによる解析2013

    • 著者名/発表者名
      田村拓也 他
    • 学会等名
      第5回 東京医科歯科大学 CBIR 若手インスパイアシンポジウム
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 東京
    • 年月日
      2013-02-23 – 2013-02-23
  • [学会発表] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症1型モデルマウスの治療2013

    • 著者名/発表者名
      伊藤日加瑠 他
    • 学会等名
      運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究班
    • 発表場所
      都市センターホテル 東京
    • 年月日
      2013-01-09 – 2013-01-10
  • [学会発表] 発現量依存的に寿命をコントロールする遺伝子、PQBP12012

    • 著者名/発表者名
      田村拓也 他
    • 学会等名
      第85回日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡国際会議場マリンメッセ福岡 福岡
    • 年月日
      2012-12-14 – 2012-12-16
  • [学会発表] 脊髄小脳変性症1型(SCA1)の治療候補分子 HMGB12012

    • 著者名/発表者名
      伊藤日加瑠 他
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡国際会議場マリンメッセ福岡 福岡
    • 年月日
      2012-12-11 – 2012-12-14
  • [学会発表] 発現量依存的に寿命をコントロールする遺伝子、PQBP12012

    • 著者名/発表者名
      田村拓也 他
    • 学会等名
      第35回分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡国際会議場マリンメッセ福岡 福岡
    • 年月日
      2012-12-11 – 2012-12-14
  • [学会発表] Pathomechanisms of Intellectual Disability (ID) linked to a new RNA splicing protein,PQBP1.2012

    • 著者名/発表者名
      Okazawa H
    • 学会等名
      Cell Symposia Functional RNAs
    • 発表場所
      Hotel Melia,Sitges,Spain
    • 年月日
      2012-12-02 – 2012-12-04
  • [学会発表] PQBP1遺伝子発現量と症状の相関関係2012

    • 著者名/発表者名
      田村拓也 他
    • 学会等名
      第31回日本認知症学会学術集会
    • 発表場所
      つくば国際会議場 筑波
    • 年月日
      2012-10-26 – 2012-10-28
  • [学会発表] 脊髄小脳変性症1型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果:in vivo スクリーニング2012

    • 著者名/発表者名
      Sam S.Barclay 他
    • 学会等名
      第35回日本神経科学大会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場 名古屋
    • 年月日
      2012-09-18 – 2012-09-21
  • [学会発表] Pathomechanisms of Intellectual Disabilities linked to a new RNA splicing protein,PQBP1.2012

    • 著者名/発表者名
      Okazawa H
    • 学会等名
      Tokyo Medical and Dental University International Summer Program 2012
    • 発表場所
      Tokyo Medical and Dental University,MD Tower,Akio Suzuki Memorial Hall
    • 年月日
      2012-08-27 – 2012-08-29
  • [学会発表] SCA1病態におけるDNA損傷修復異常2012

    • 著者名/発表者名
      田村拓也
    • 学会等名
      第五回分子高次機能研究会
    • 発表場所
      KKRホテルびわこ 滋賀
    • 年月日
      2012-08-27 – 2012-08-29
  • [学会発表] Pathomechanisms of PQBP1 in neurons and neural stem cells causing learning defect and microcephaly.2012

    • 著者名/発表者名
      Okazawa, H.
    • 学会等名
      The 2nd Japan-Korea Neural Tissue culture seminar
    • 発表場所
      Tokyo Medical and Dental University,MD Tower,Akio Suzuki Memorial Hall
    • 年月日
      2012-06-16 – 2012-06-16
  • [学会発表] HMGB1 as a therapeutic molecule candidate for spinocerebellar ataxia type1.2012

    • 著者名/発表者名
      Ito H et al
    • 学会等名
      The 2nd Japan-Korea Neural Tissue culture seminar
    • 発表場所
      Tokyo Medical and Dental University,MD Tower,Akio Suzuki Memorial Hall
    • 年月日
      2012-06-16 – 2012-06-16
  • [学会発表] DNA 修復タンパク質・Ku70はハンチントン病の神経変性を抑制する2012

    • 著者名/発表者名
      田村拓也 他
    • 学会等名
      第53回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム 東京
    • 年月日
      2012-05-25 – 2012-05-25
  • [図書] 脳疾患のバイオマーカーとオプトジェネティクス2012

    • 著者名/発表者名
      岡澤均
    • 総ページ数
      128
    • 出版者
      実験医学
  • [備考] シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/shingakujutu/

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公開日: 2018-02-02  

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