発達障害・変性疾患のシナプスダイナミックパソロジーの解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 22110002
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡澤 均 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 神経変性疾患 / 発達障害 / シナプス / 神経回路 / 分子病態

研究実績の概要

スパイン病態について、変性疾患、発達障害での形態変化について所見を得ることができた。アルツハイマー病モデルマウスでは、記憶障害あるいはアミロイド沈着が生じる以前に、スパイン密度の低下が起きていること、この背景には、超早期からのシナプス関連、糖代謝関連のタンパク質群のリン酸化異常があることを示した（Tagawa et al, Hum Mol Genet 2014）。一方、発症後の脊髄小脳失調症１型モデルマウスにおいてはむしろ小脳分子層のスパイン過多が見られること（Ito et al, EMBO Mol Med 2014）を明らかにした。さらに、脊髄小脳失調症１型のAtaxin-1に結合することが知られているPQBP1はhnRNAからのスプライシングを制御することを明らかにした（Ito et al, Mol Psychiatry 2014）。PQBP1は発達障害の原因遺伝子でもあり、スプライシング異常による細胞周期遺伝子の発現量変化は、神経幹細胞の分裂周期を延長させて脳サイズ減少につながっていることを明らかにした。加えて、AAVを用いたPQBP1の補充療法によって、脳サイズ減少（小頭症）を改善出来ることを示した（Ito et al, Mol Psychiatry 2014）。脊髄小脳失調症１型の治療においてもKIマウスに於いて世界トップレベルの治療成績を得て、HMGB1のAAVベクターによる遺伝子治療が極めて有効であることを示した（Ito et al, EMBO Mol Med 2014）。構造生物学的研究においても、PQBP1とスプライシング因子U5-15kDとの結合に必須なモチーフを同定した(Mizuguchi et al, Nat Commun 2014)。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] In utero gene therapy rescues microcephaly caused by Pqbp1-hypofunction in neural stem progenitor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Shiwaku H, Yoshida C, Homma H, Luo H, Chen X, Fujita K, Musante L, Fischer U, Frints SG, Romano C, Ikeuchi Y, Shimamura T, Imoto S, Miyano S, Muramatsu SI, Kawauchi T, Hoshino M, Sudol M, Arumughan A, Wanker EE, Rich T, Schwartz C, Matsuzaki F, Bonni A, Kalscheuer VM, Okazawa H
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 20 ページ: 459-71
  • DOI: 10.1038/mp.2014.69.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired DNA damage repair as a common feature of neurodegenerative diseases and psychiatric disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiwaku H, Okazawa H.
  • 雑誌名: Curr Mol Med. 巻: 15 ページ: 119-28
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutations in the PQBP1 gene prevent its interaction with the spliceosomal protein U5-15kD. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi, M., Obita, T., Serita, T., Kojima, R.,Nabeshima, Y., Okazawa. H
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 5 ページ: 3822
  • DOI: 10.1038/ncomms4822.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive phosphoproteome analysis unravels the core signaling network that initiates the earliest synapse pathology in preclinical Alzheimer's disease brain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tagawa, K., Homma, H., Saito, A., Fujita, K., Chen, X., Imoto, S., Oka, T., Ito, H., Motoki, K., Yoshida, C., Hatsuta, H., Murayama, S., Iwatsubo, T., Miyano, S., Okazawa, H.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 ページ: 540-58
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu475
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Fujita K, Tagawa K, Chen X, Homma H, Sasabe T, Shimizu J, Shimizu S, Tamura T, Muramatsu S, Okazawa H.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 7 ページ: 78-101
  • DOI: 0.15252/emmm.201404392.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Segmental isotope-labeling of the intrinsically disordered protein PQBP1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y, Mizuguchi M, Kajiyama A, Okazawa H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 588 ページ: 4583-9
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2014.10.028.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Barclay, S, S., Fujita, K., Ito, H., Motoki, K., Shimamura, T., Tagawa, K., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Tagawa, K., Imoto, S., Miyano, S., Okazawa, H.
  • 学会等名: Neuroscience2014
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, K., Nakamura, Y., Oka, T., Ito, H., Tamura, T., Tagawa, K., Sasabe, T., Katsuta, A., Motoki, K., Shiwaku, H., Yoshida, C., Sone, M., Okazawa, H.
  • 学会等名: Neuroscience2014
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Comprehensive Phosphoproteome Analysis Unravels the Core Signaling Network that Initiates the Earliest Synapse Pathology in Preclinical Alzheimer’s Disease Brain (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazawa, H.
  • 学会等名: ISP Symposium 2014
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-28
  • 招待講演
• [備考] シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/shingakujutu/
• [産業財産権] 脊髄小脳変性症を予防又は治療するための薬剤 (2014)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 岡澤 均
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2014/077258
  • 出願年月日: 2014-10-10
• [産業財産権] アルツハイマー病及び前頭側頭は変性症の診断方法、診断薬、治療薬、及びこれらの薬剤のスクリーニング方法 (2014)
  • 発明者名: 岡澤 均
  • 権利者名: 岡澤 均
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2014/084424
  • 出願年月日: 2014-12-25