選択的ニューロン病態解析法の開発・展開

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 22110004
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 貫名 信行 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員教授 (10134595)
• 研究分担者: 宮崎 晴子 独立行政法人理化学研究所, 視床発生研究チーム, 研究員 (80525890) ; 山中 智行 独立行政法人理化学研究所, 視床発生研究チーム, 研究員 (00381575) ; 松本 弦 独立行政法人理化学研究所, 視床発生研究チーム, 研究員 (50415303)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ポリグルタミン病 / 大脳基底核 / 無髄線維 / p62 / NF-Y / sodium channel / beta4 subunit

研究実績の概要

本研究ではポリグルタミン凝集体結合タンパク質の機能解析などを推し進め以下の点を明らかにした。１）ハンチントン病の封入体結合タンパク質として我々が報告したp62のS403のリン酸化によって選択的オートファジーが促進されること、またこれによって異常ハンチンチンの分解が促進されることを示した(Mol Cell 2011)。２）ところがin vivoでp62をノックアウトした状態では意外なことにモデルマウスの寿命の延長をもたらすことを見出した。この原因は異常伸長ポリグルタミンの細胞質での分解抑制が細胞質における蓄積を促進し、核への移行が減少し核内封入体が減少したためであることを示した(Hum Mol Genet 2014)。３）NF-YAは我々がポリグルタミン封入体結合タンパク質として報告した転写因子であるが、その機能をノックアウトマウスを用いて検討した。大脳皮質でノックアウトするとユビキチン、p62の蓄積、小胞体、核膜異常という特異的な病理像を呈した(Nat Commun2014)。ところが運動神経に特異的にノックアウトするとユビキチン、p62の蓄積がないが、小胞体、核膜異常を来すことから、神経細胞の種類に応じて病変の特異性が見られることを見出した。４）我々がハンチントン病の線条体において発現低下していることを見出したsodium channel beta4 subunit(β4)についてノックアウトマウスを用いて解析を進め、β４がin vivoで中型有棘細胞(MSN)のresurgent currentを制御していることを示した。さらにその分布からMSNの投射線維が無髄線維であることを示した(Nat Commun 2014)。これらの事実は線条体において従来認識されていなかった解剖学的生理学的事実であり、病変特異性に関与する可能性がある。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Nuclear localization of MBNL1: splicing-mediated autoregulation and repression of repeat-derived aberrant proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Oma Y, Hattori N, Ishiura S, Nukina N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 ページ: 740-56
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu492.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Depletion of p62 reduces nuclear inclusions and paradoxically ameliorates disease phenotypes in Huntington's model mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 4)Kurosawa M, Matsumoto G, Kino Y, Okuno M, Kurosawa-Yamada M, Washizu C, Taniguchi H, Nakaso K, Yanagawa T, Warabi E, Shimogori T, Sakurai T, Hattori N, Nukina N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 ページ: 1092-105
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu522.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Large-scale RNA interference screening in mammalian cells identifies novel regulators of mutant huntingtin aggregation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Wong HK, Tosaki A, Bauer PO, Wada K, Kurosawa M, Shimogori T, Hattori N, Nukina N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e93891
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093891.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Singular localization of sodium channel β4 subunit in unmyelinated fibres and its role in the striatum. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki H, Oyama F, Inoue R, Aosaki T, Abe T, Kiyonari H, Kino Y, Kurosawa M, Shimizu J, Ogiwara I, Yamakawa K, Koshimizu Y, Fujiyama F, Kaneko T, Shimizu H, Nagatomo K, Yamada K, Shimogori T, Hattori N, Miura M, Nukina N.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 ページ: 5525
  • DOI: 10.1038/ncomms6525.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 転写因子NF-Yの機能破壊はユビキチン・p62の蓄積、小胞体異常を伴う神経変性を誘導する. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1.山中智行, 戸崎麻子, 黒澤大, 松本弦, 小池正人, 内山安男, MAITY SN, 下郡智美, 服部信孝, 貫名信行.
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会大会.
  • 発表場所: 奈良（奈良県新公会堂、東大寺総合文化センター）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [備考] 大脳における抑制性の無髄神経線維束の発見
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/pdf/news13.pdf
• [備考] 大脳神経細胞の生存に関わる必須遺伝子の同定
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/pdf/news06.pdf