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2011 年度 実績報告書

運動ニューロン疾患におけるニューロサーキット変性の病態解明と治療法開発

計画研究

研究領域シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
研究課題/領域番号 22110005
研究機関名古屋大学

研究代表者

勝野 雅央  名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (50402566)

研究分担者 祖父江 元  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20148315)
足立 弘明  名古屋大学, 医学系研究科, COE特任講師 (40432257)
キーワード球脊髄性筋萎縮症 / 筋萎縮性側索硬化症 / 運動ニューロン / TGF-β / 細胞周期 / サイクリン依存性キナーゼ / アンドロゲン受容体
研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体(AR)遺伝子におけるポリグルタミン鎖の異常延長を原因とする神経変性疾患である。これまでの研究において、変異ARがII型TGF-β受容体(TβRII)の転写を抑制し、TGF-βシグナルを阻害することを明らかにしてきた。TGF-βシグナルは多彩な細胞機能を調節しているが、中でも強力な細胞周期抑制作用を有していることが知られている。本年度は、SBMAのモデルマウス(AR-97Q)における細胞周期の異常について解析した。その結果、AR-97Qマウスの脊髄運動ニューロンでは細胞周期抑制分子であるp21やp15などの発現が低下し、細胞周期のG1/S期マーカーであるリン酸化 Rb・サイクリン D1・E2F1およびM期マーカーであるPCNAの発現が増加していた。p21やp15などの発現低下やリン酸化RbやサイクリンD1などの発現亢進は患者脊髄運動ニューロンの免疫染色においても認められた。さらに、SB融マウスの運動ニューロンではDNA合成のマーカーであるBrdUの取り込みが認められたが、非病変部である小脳のプルキンエ細胞では異常な取り込みは認められなかった。一方、マウス初代培養皮質ニューロンにTGF-β阻害剤を作用させるとp21やp15などの発現が低下し、リン酸化 Rb・サイクリン D1・E2F1が増加するとともに、軸索の伸長が阻害され、caspase-3の活性化や細胞死が誘導された。また、初代培養皮質ニューロンにE2F1を強制発現させると、同様にcaspase-3の活性化と細胞死が誘導された。以上から、SBMAにおける運動ニューロン変性過程には、TGF-βシグナルの破綻による細胞周期の異常が寄与していると考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

TGF-βの異常による神経変性のメカニズムを初代培養ニューロンなどを用いて明らかにすることができた。SBMAのマウスモデルや患者組織を用いた解析も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

初代培養ニューロンおよびマウス個体に対し、薬物学的介入によって細胞周期を抑制することで変異アンドロゲン受容体の神経毒性を阻害することができるか否かを検討し、SBMAなどの運動ニューロン疾患に対する治療法の開発に発展させる予定である。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (13件)

  • [雑誌論文] Discrimination of spinal and bulbar muscular atrophy from amyotrophic lateral sclerosis using sensory nerve action potentials2012

    • 著者名/発表者名
      Hama T, Hirayama M, Hara T, Nakamura T, Atsuta N, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, Tanaka F, Sobue G
    • 雑誌名

      Muscle Nerve

      巻: 45 ページ: 169-174

    • DOI

      10.1002/mus.22291

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Oxidative stress induced by glutathione depletion reproduces pathological modifications of TDP-43 linked to TDP-43 proteinopathies2012

    • 著者名/発表者名
      Iguchi Y, Katsuno M, Takagi S, Ishigaki S, Niwa JI, Hasegawa M, Tanaka F, Sobue G
    • 雑誌名

      Neurobiol Dis

      巻: 45 ページ: 862-870

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2011.12.002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differential change of clinical outcome measures in spinal and bulbar muscular atrophy : comparison of natural history with placebo-treated group2012

    • 著者名/発表者名
      Hashizume A, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Tanaka F, Sobue G
    • 雑誌名

      J Neurol

      巻: 259 ページ: 712-719

    • DOI

      10.1007/s00415-011-6251-2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular Pathophysiology and Disease-Modifying Therapies for Spinal and Bulbar Muscular Atrophy2012

    • 著者名/発表者名
      Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G
    • 雑誌名

      Arch Neurol

      巻: 69 ページ: 436-440

    • DOI

      10.1001/archneurol.2011.2308

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Defective axonal transport in motor neuron diseases2012

    • 著者名/発表者名
      Ikenaka K, Katsuno M, Kawai K, Ishigaki S, Tanaka F, Sobue G
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci

      巻: 13 ページ: 1225-1238

    • DOI

      10.3390/ijms13011225

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Perspectives on molecular targeted therapies and clinical trials for neurodegenerative diseases2012

    • 著者名/発表者名
      Katsuno M, Tanaka F, Sobue G
    • 雑誌名

      J Neurol Neurosurg Psychiatry

      巻: 83 ページ: 329-335

    • DOI

      10.1136/jnnp-2011-301307

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A functional variant in ZNF512B is associated with susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis in Japanese2011

    • 著者名/発表者名
      Iida A, Takahashi A, Kubo M, Saito S, Hosono N, Ohnishi Y, Kiyotani K, Mushiroda T, Nakajima M, Ozaki K, Tanaka T, Tsunoda T, Oshima S, Sano M, Kamei T, Tokuda T, Aoki M, Hasegawa K, Mizoguchi K, Morita M, Takahashi Y, Katsuno M, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Kaji R, Nakano I, Kamatani N, Tsuji S, Sobue G, Nakamura Y, Ikegawa S
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet

      巻: 20 ページ: 3684-3692

    • DOI

      10.1093/hmg/ddr268

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Macroautophagy is regulated by the UPR-Mediator CHOP and accentuates the phenotype of SBMA mice2011

    • 著者名/発表者名
      Yu Z, Wang AM, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Yue Z, Robins DM, Lieberman AP
    • 雑誌名

      PLoS Genet

      巻: 7 ページ: e1002321

    • DOI

      10.1136/jnnp-2011-301307

    • 査読あり
  • [学会発表] Cell cycle dysregulation in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)2011

    • 著者名/発表者名
      Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Kondo N, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20110914-20110917
  • [学会発表] Molecular pathology of SBMA (Spinal Bulbar Muscular Atrophy) related gene CGRP12011

    • 著者名/発表者名
      Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Tanaka F, Sobue G, Kurihara H
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20110914-20110917
  • [学会発表] Heat shock factor-1 (HSF-1) influences distribution of pathogenic androgen receptor aggregations in model mouse of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)2011

    • 著者名/発表者名
      Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Iida M, Tanaka F, Sobue G
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20110914-20110917
  • [学会発表] Central motor conduction time (CMCT) in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)2011

    • 著者名/発表者名
      Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Suga N, Hashizume A, Hara T, Hama T, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G
    • 学会等名
      15th Congress of the European Federation of Neurological Societies
    • 発表場所
      Budapest, Hungary
    • 年月日
      20110910-20110913
  • [学会発表] Cell cycle dysregulation in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)2011

    • 著者名/発表者名
      Katsuno M, Adachi H, Kondo N, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S-J, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G
    • 学会等名
      Gordon conference on CAG triplet repeat disorders
    • 発表場所
      Il Ciocco, Italy
    • 年月日
      20110605-20110610
  • [学会発表] Heat shock factor-1 (Hsf-1) influences distribution of pathogenic androgen receptor aggregations in model mouse of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)2011

    • 著者名/発表者名
      Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S-J, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G
    • 学会等名
      Gordon conference on CAG triplet repeat disorders
    • 発表場所
      Il Ciocco, Italy
    • 年月日
      20110605-20110610
  • [学会発表] TGF-betaからみた神経変性機序2011

    • 著者名/発表者名
      勝野雅央
    • 学会等名
      第52回日本神経学会学術大会シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋(招待)
    • 年月日
      20110518-20110520
  • [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症における細胞周期異常2011

    • 著者名/発表者名
      勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 土井英樹, 近藤直英, 松本慎二郎, 宮崎雄, 坂野晴彦, 鈴木啓介, 田中章景, 祖父江元
    • 学会等名
      第52回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      20110518-20110520
  • [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症モデルマウスにおける異常蛋白凝集の病理学的分布はHsf-1の影響を受ける2011

    • 著者名/発表者名
      近藤直英, 勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 土井英樹, 松本慎二郎, 宮崎雄, 飯田円, 田中章景, 祖父江元
    • 学会等名
      第52回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      20110518-20110520
  • [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症(SBMA)病態関連遺伝子CGRP1の分子機構2011

    • 著者名/発表者名
      南山誠, 勝野雅央, 足立弘明, 土井英樹, 近藤直英, 田中章景, 祖父江元, 栗原裕基.
    • 学会等名
      第52回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      20110518-20110520
  • [学会発表] Effect of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) : a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial2011

    • 著者名/発表者名
      Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Yabe I, Sasaki H, Aoki M, Morita M, Nakano I, Kanai K, Ito S, Ishikawa K, Mizusawa H, Yamamoto T, Tsuji S, Hasegawa K, Shimohata T, Nishizawa M, Miyajima H, Kanda F, Watanabe Y, Nakashima K, Tsujino A, Yamashita T, Uchino M, Fujimoto Y, Tanaka F, Sobue G; for the Japan SBMA Interventional Trial for TAP-144-SR (JASMITT) study group
    • 学会等名
      63rd American Academy of Neurology Annual Meeting
    • 発表場所
      Honolulu, USA
    • 年月日
      20110411-20110416
  • [学会発表] Long-term effects of the luteinizing hormone-releasing hormone analogues for spinal and bulbar muscular atrophy2011

    • 著者名/発表者名
      Ota K, Ishikawa K, Suzuki K, Banno H, Katsuno M, Sobue G, Mizusawa H
    • 学会等名
      63rd American Academy of Neurology Annual Meeting
    • 発表場所
      Honolulu, USA
    • 年月日
      20110411-20110416
  • [学会発表] Elucidation of neuronal death signaling pathways and development of disease-modifying therapies for Kennedy's disease2011

    • 著者名/発表者名
      Katsuno, M.
    • 学会等名
      Kennedy's Disease Association 2011 Annual Conference and Education Symposium
    • 発表場所
      Bowie, USA(招待)
    • 年月日
      2011-11-09

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公開日: 2013-06-26  

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