運動ニューロン疾患におけるニューロサーキット変性の病態解明と治療法開発

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 22110005
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315) ; 鈴木 啓介 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (70635408)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 熱ショック蛋白質 / heat shock factor-1 / 運動ニューロン / 神経変性疾患 / ポリグルタミン / レンチウイルスベクター / 球脊髄性筋萎縮症 / サーキット変性

研究実績の概要

運動ニューロン疾患における選択性サーキット変性の病態を明らかにするため、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子のCAG繰り返し配列異常延長を原因とする球脊髄性筋萎縮症(SBMA)のモデルマスウにおいて、防御因子と考えられている熱ショック蛋白質（HSP）の発現を調整する転写因子の発現分布を解析した。その結果、熱ショック因子（heat shock factor-1: HSF-1）が多く発現している部位では変異AR蛋白質の蓄積が少なく、HSF-1の発現が少ない部位では変異AR蛋白が顕著に蓄積していることを見出した。次にHSF-1ノックアウトマウスとSBMAマウスを交配し、HSF-1をヘテロで欠損したSBMAマウス（AR-97Q Hsf-1+/-）を作成し解析を行ったところ、このマウスではSBMAマウスでは通常は異常タンパク質が蓄積しない大脳皮質視覚野や肝臓、下垂体に異常タンパク質の蓄積を認め、神経細胞の変性や肝細胞萎縮、肝機能障害をきたすことから、HSF-1の欠損によりSBMAの病変部位が拡大することが示された。AR-97Q Hsf-1+/-マウスではその他の中枢神経系でも異常蛋白質の蓄積頻度が増加し、筋力低下の進行や生存期間の短縮が認められた。また、AR-97Q Hsf-1+/-マウスでは脊髄や肝臓においてHsp70などの発現がmRNA・蛋白質レベルともに抑制されていた。さらに、レンチウイルスベクターを用いてヒトHSF-1をSBMAマウスの脳局所へ投与したところ、投与部位周辺では異常蛋白質の蓄積が減少し、神経細胞の変性も抑えられていることが明らかとなった。以上の検討結果から神経変性の防御因子と考えられているHSF-1がSBMAの病変部位決定に影響を及ぼしていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では運動ニューロンに共通する選択性サーキット変性の病態を明らかにしようとしており、今年度SBMAにおける病変部の選択性に熱ショック蛋白質の誘導が関与していることが示されたことから、順調に進展していると自己評価した。

今後の研究の推進方策

今後は筋萎縮性側索硬化症（ALS）など他の運動ニューロン疾患の病態部位選択性についても解析を進めていく予定である。また、ALSとSBMAに共通する病態カスケードの解明とそれを標的とした治療法の開発についても進めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Heat shock factor-1 influences pathological lesion distribution of polyglutamine-induced neurodegeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Ishigaki S, Fujioka Y, Watanabe H, Tanaka F, Nakai A, Sobue G.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 1405
  • DOI: 10.1038/ncomms2417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Niwa JI, Takagi S, Ishigaki S, Ikenaka K, Kawai K, Watanabe H, Yamanaka K, Takahashi R, Misawa H, Sasaki S, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: Brain 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1093/brain/awt029
  • 査読あり
• [雑誌論文] dnc-1/dynactin 1 knockdown disrupts transport of autophagosomes and induces motor neuron degeneration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Kawai K, Katsuno M, Huang Z, Jiang YM, Iguchi Y, Kobayashi K, Kimata T, Waza M, Tanaka F, Mori I, Sobue G.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e54511
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0054511
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Abl inhibition delays motor neuron degeneration in the G93A mouse, an animal model of amyotrophic lateral sclerosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsumata R, Ishigaki S, Katsuno M, Kawai K, Sone J, Huang Z, Adachi H, Tanaka F, Urano F, Sobue G.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7 ページ: e46185
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0046185
  • 査読あり
• [雑誌論文] TSUNAMI: an antisense method to phenocopy splicing-associated diseases in animals. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sahashi K, Hua Y, Ling KK, Hung G, Rigo F, Horev G, Katsuno M, Sobue G, Ko CP, Bennett CF, Krainer AR.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 26 ページ: 1874-1884
  • DOI: 10.1101/gad.197418.112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Position-dependent FUS-RNA interactions regulate alternative splicing events and transcriptions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Masuda A, Fujioka Y, Iguchi Y, Katsuno M, Shibata A, Urano F, Sobue G, Ohno K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 2 ページ: 329-335
  • DOI: 10.1038/srep00529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perspectives on molecular targeted therapies and clinical trials for neurodegenerative diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: 83 ページ: 329-335
  • DOI: 10.1136/jnnp-2011-301307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of axonal transport in motor neuron diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Katsuno M, Kawai K, Ishigaki S, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: nt J Mol Sci. 巻: 13 ページ: 1225-1238
  • DOI: 10.3390/ijms13011225
  • 査読あり
• [学会発表] Loss of TDP-43 Results In Age-dependent Progressive Motor Impairment And Neuropathological Alterations, Mimicking Motor Neuron Disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Katsuno M, Niwa JI, Yamanaka K, Takahashi R, Misawa H, Sasaki S, Sobue G.
  • 学会等名: 24th ALS/MND international symposium.
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2012-12-04 – 2012-12-07
• [学会発表] Comparison of Fus-regulating gene expression and alternative splicing profiles among different cell lineages in the central nervous system. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Masuda A, Iguchi Y, Katsuno M, Ohno K, Sobue G.
  • 学会等名: 42nd Society for Neuroscience annual meeting
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2012-10-13 – 2012-10-17
• [学会発表] 運動ニューロンの老化と変性. (2012)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央.
  • 学会等名: 第34回日本生物学的精神医学会シンポジウム『老いを科学する―神経変性の視点から』
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸)
  • 年月日: 2012-09-29
  • 招待講演