運動ニューロン疾患におけるニューロサーキット変性の病態解明と治療法開発

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 22110005
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
• 研究期間 (年度): 2010-06-23 – 2015-03-31
• キーワード: 神経変性疾患 / 運動ニューロン / 筋萎縮性側索硬化症 / 球脊髄性筋萎縮症 / 細胞周期 / TGF-beta

研究概要

運動ニューロン疾患は随意運動に関与するニューロサーキットの選択的変性による全身の筋力低下・筋萎縮を呈する神経変性疾患である。球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はアンドロゲン受容体（AR）遺伝子におけるCAG繰り返し配列の異常延長を原因とする運動ニューロン疾患であり、脳幹や脊髄前角の下位運動ニューロンの変性による進行性の筋力低下・筋萎縮を主な症状とする。これまでの研究において、変異ARはII型TGF-beta受容体（TbetaRII）の発現を抑制し、シグナルを伝達する転写因子であるSmad2のリン酸化・核内移行が阻害することが明らかとなっている。
本年度は細胞周期異常を標的とした治療法を開発すべく、SBMAモデルマスウ（変異ARトランスジェニックマウス）に浸透圧ポンプを用いてCDK阻害剤（flavopiridol）を脳室内投与したところ、運動機能・生存期間の延長がみられた。病理学的には脊髄・脳幹運動ニューロンにおけるE2F1, cyclin D1, PCNAなどの細胞周期マーカーの発現抑制が認められ、脊髄・脳幹の運動ニューロンにおけるBrdUの異常な取り込みが抑制された。骨格筋では神経原性筋萎縮が改善し、ChAT染色による運動ニューロンサイズの改善もみられた。また、アストログリオーシスの改善も認められたが、マイクログリアには明らかな変化は見られなかった。これらの効果は野生型マウスにCDK阻害剤を投与した際には認められなかった。
以上より、SBMAではTGF-betaシグナルの破綻とそれに伴う細胞周期の異常が神経変性の病態に関与していると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

運動ニューロン疾患である球脊髄性筋萎縮症について、TGF-betaシグナルの阻害による細胞周期異常が神経変性の分子基盤となっていること、およびそれが治療開発標的となりうることを明らかにできた。TGF-betaシグナルの異常はALSでも指摘されており、運動ニューロン疾患に共通する分子異常として重要であると考えられ、運動ニューロン疾患に共通する選択的サーキット変性の病態を解明しようとする本研究領域に合致する成果が得られた。

今後の研究の推進方策

今後は筋萎縮性側索硬化症についても病変部位の選択性に寄与する分子の同定を進めるとともに、筋萎縮性側索硬化症と球脊髄性筋萎縮症に共通する分子病態の解明を目指す。とくにPPARγ・NFｋBなどの分子に注目し、運動ニューロン変性の分子病態を解明するとともに、治療法開発にも取り組む予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct acoustic features in spinal and bulbar muscular atrophy patients with laryngospasm. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Mano T, Araki A, Watanabe H, Adachi H, Tatsumi H, Yamamoto M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 337 ページ: 193-200
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.12.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tongue pressure as a novel biomarker of spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mano T, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Araki A, Watanabe H, Tanaka S, Yamamoto M, Sobue G.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 82 ページ: 255-262
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000041.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional activation of TFEB/ZKSCAN3 target genes underlies enhanced autophagy in spinobulbar muscular atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chua JP, Reddy SL, Merry DE, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Robins DM, Lieberman AP.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 23 ページ: 1376-1386
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt527
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNP2 of RNA recognition motif 1 plays a central role in the aberrant modification of TDP-43. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takagi S, Iguchi Y, Katsuno M, Ishigaki S, Ikenaka K, Fujioka Y, Honda D, Niwa J, Tanaka F, Watanabe H, Adachi H, Sobue G.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 28 ページ: e66966
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066966.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Nakamura Y, Oka T, Ito H, Tamura T, Tagawa K, Sasabe T, Katsuta A, Motoki K, Shiwaku H, Sone M, Yoshida C, Katsuno M, Eishi Y, Murata M, Taylor JP, Wanker EE, Kono K, Tashiro S, Sobue G, La Spada AR, Okazawa H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 1816
  • DOI: 10.1038/ncomms2828.
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 differentially removes the toxic mutant androgen receptor via autophagy and inclusion formation in a spinal and bulbar muscular atrophy mouse model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Tohnai G, Qiang Q, Tanaka F, Yanagawa T, Warabi E, Ishii T, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 33 ページ: 7710-7727
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3021-12.2013.
• [学会発表] Pathogenesis of selective neurodegeneration in polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuno, M., Sobue, G.
  • 学会等名: New Frontier of Molecular Neuropathology 2014
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス 伊藤国際学術研究センター、東京都文京区
  • 年月日: 20140316-20140317
  • 招待講演
• [学会発表] Heat shock factor-1 (Hsf-1) controls pathological lesion distribution of polyglutamine-induced motor neuron disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo, N., Katsuno, M., Adachi, H., Minamiyama, M., Matsumoto, S., Nakatsuji, H., Miyazaki, Y., Iida, M., Tohnai, G., Sobue, G.
  • 学会等名: The 24th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20131205-20131207
• [学会発表] Deficits in brain-derived neurotrophic factor may underlie motor dysfunction in spinal bulbar muscular atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hlievski, K., Henley, C.L., Fu, M., Katsuno, M., Adachi, H., Sobue, G., Breedlove, S.M., Jordan, C.L.
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20131109-20131113
• [学会発表] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Adachi, H., Qiang, Q., Hunag, Z., Jinag, Y.M., Katsuno, M., Kondo, N., Miyazaki, Y., Iida, M., Tohnai, G., Nakatsuji, H., Sobue, G.
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20131109-20131113
• [学会発表] Neurobiological Study of Postmortem Brain from Brain Bank: for the study of spinal disorders.
  • 著者名/発表者名: Katsuno M.
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都市
  • 招待講演