運動ニューロン疾患におけるニューロサーキット変性の病態解明と治療法開発

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 22110005
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 運動ニューロン / 神経変性疾患 / 酸化ストレス / ミトコンドリア / 骨格筋

研究実績の概要

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）モデルマウスであるAR-97Qマウスでは、脊髄・骨格筋の双方において、ミトコンドリアの機能維持に必要なperoxisome proliferator-activated receptor-gamma（PPARgamma）の発現が低下しており、培養細胞を用いた検討によりニューロン・骨格筋におけるミトコンドリア機能異常が示唆された。そこで、PPARgammaアゴニストであるpioglitazone（PG）を発症前（6週齢）から経口投与したところ、AR-97Qマウスの病態進行は、体重、rotarod、握力、生存率の全てのパラメーターにおいてPG投与により有意に改善した。病理学的には、脊髄と骨格筋における変異ARの核内集積は治療前後で変化がなかったものの、運動ニューロンと骨格筋の萎縮改善、アストログリア増生の抑制を認めた。さらにウエスタンブロット・免疫組織化学等の手法を用いて解析したところ、SBMAモデルマウスでは野生型マウスと比較して、ミトコンドリア機能低下に加え、酸化ストレスの上昇、運動ニューロンや骨格筋におけるNFkBシグナルの活性化、グリア細胞機能の変化がみとめられたが、これらの分子変化はPG投与により改善した。本研究により、SBMAマウスモデルの脊髄と骨格筋のいずれにおいてもNFkBシグナルの活性化などの変化が早期から認められたことから、本疾患では運動ニューロン・骨格筋システムが、共通した分子メカニズムで変性に陥っていることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Pioglitazone suppresses neuronal and muscular degeneration caused by polyglutamine-expanded androgen receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida M, Katsuno M, Nakatsuji H, Adachi H, Kondo N, Miyazaki Y, Tohnai G, Ikenaka K, Watanabe H, Yamamoto M, Kishida K, Sobue G
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 ページ: 314-329
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu445
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Paeoniflorin eliminates a mutant AR via NF-YA-dependent proteolysis in spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tohnai G, Adachi H, Katsuno M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Qiang Q, Ding Y, Watanabe H, Yamamoto M, Ohtsuka K, Sobue G.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 23 ページ: 3552-3565
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lower motor neuron involvement in TAR DNA-binding protein of 43 kDa-related frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Riku Y, Watanabe H, Yoshida M, Tatsumi S, Mimuro M, Iwasaki Y, Katsuno M, Iguchi Y, Masuda M, Senda J, Ishigaki S, Udagawa T, Sobue G
  • 雑誌名: JAMA Neurol. 巻: 71 ページ: 172-179
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.5489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brugada syndrome in spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Katsuno M, Suzuki K, Banno H, Suga N, Hashizume A, Mano T, Hijikata Y, Nakatsuji H, Watanabe H, Yamamoto M, Makiyama T, Ohno S, Fukuyama M, Morimoto S, Horie M, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 ページ: 1813-1821
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000434
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-androgen flutamide protects male mice from androgen-dependent toxicity in three models of spinal bulbar muscular atrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 155 ページ: 2624-2634
  • DOI: 10.1210/en.2013-1756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schwann cell involvement in the peripheral neuropathy of spinocerebellar ataxia type 3. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suga N, Katsuno M, Koike H, Banno H, Suzuki K, Hashizume A, Mano T, Iijima M, Kawagashira Y, Hirayama M, Nakamura T, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol. 巻: 40 ページ: 628-639
  • DOI: 10.1111/nan.12055
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] The involvement of glial cells in FUS-related ALS/FTLD pathophysiology -FUS knock-down glial cells have a neuro-protective effect. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Ishigaki S, Shiromizu T,, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Ikenaka K, Katsuno M, Tomonaga T, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Androgen-dependent deficits in muscle-derived BDNF correlate with motor dysfunction in two mouse models of spinal bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Halievski K, Xu Y, Henley CL, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove S, Jordan CL.
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] SBMA motor dysfunction may be due to failed neuromuscular transmission. (2014)
  • 著者名/発表者名: Xu, Atchison W, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Breedlove S, Jordan CL.
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] The blood-spinal cord barrier is temporarily impaired in TDP-43 conditional knockout mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Iguchi Y, Katsuno M, Sobue G
  • 学会等名: The 13th International Congress on Neuromuscular Diseases.
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-10
• [学会発表] 神経変性疾患に対する医師主導治験. (2014)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央.
  • 学会等名: 第11回医薬品評価フォーラム
  • 発表場所: 東京都渋谷区日本薬学会 長井記念館
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular pathway and therapeutic strategies for motor neuron diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M.
  • 学会等名: The 5th East Asia Neurology Forum (EANF)
  • 発表場所: Kaoshiung, Taiwan
  • 年月日: 2014-04-12 – 2014-04-12
  • 招待講演