ＴＧＦ－βファミリーのがん微小環境に及ぼす作用とがん治療戦略

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22112002
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮園 浩平 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90209908)
• 研究分担者: 田畑 泰彦 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (50211371)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: がん微小環境 / シグナル伝達 / 生体材料 / 生体イメージング / ゲノム科学

研究実績の概要

1)　TGF-βによって誘導されるEMTの制御：肺腺がんの悪性度に関わる転写因子TTF-1のTGF-βシグナルに与える影響を調べ、Smad4を介しない、TTF-1/Smad3複合体の標的遺伝子としてLMO3を同定した。TTF-1とTGF-βの共同による新規のシグナル経路が明らかとなった。
２）CAFの誘導とその働きに関する研究：TGF-βとFGFの共同作用で誘導される線維芽細胞は独自の活性化した形質を獲得する。活性化線維芽細胞はIntegrin α3などを特徴的に発現することが明らかとなった。一方、血管内皮細胞もTGF-βによって間葉系細胞に分化するが（EndMT）、EndMTの過程ではFGFは抑制的に作用することが明らかとなった。
３）血管・リンパ管新生の制御に関する研究：BMP-9に加えてPDGFがリンパ管新生に重要な役割を果たすことが明らかとなった。In vitroだけでなく、in vivoでもPDGFRβFcや低分子化合物がリンパ管新生を抑制することを確認した。
４）BMPのがんとがん微小環境に関する研究：本年度の研究の過程でBMP-4が大腸がんの細胞で特異的に高発現していることが明らかとなった。他のBMPの発現は変化なく、BMP-4のみに特異的な現象と考えられた。BMP-4は大腸がん細胞のアポトーシスを抑制することからBMP-4の作用の制御ががんの進展に重要な役割を果たすことが明らかとなった。
５）人工がん微小環境の創成：体内に近い状態で細胞の生物機能を維持させる細胞集合体の培養技術を創製した。集合体内部にゼラチンハイドロゲル微粒子を均一に組み入れ、細胞への栄養、酸素の供給を効率化させた。その結果、細胞生存率と骨芽細胞分化が有意に増加した。ゼラチンハイドロゲル粒子からBMPを徐放することで、より高い効率の骨分化が可能となった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

TTF-1とTGF-βのクロストークで制御される標的遺伝子としてLMO3を同定し、全く新しいシグナル制御機構を発見した。研究はおおむね順調に進行し、本研究の成果としてPNASなどに9編の論文を発表した。またBMP-4の大腸がんにおける重要な役割を見出したため、研究費の繰り越し申請を行い、平成26年9月までに成果をとりまとめた。

今後の研究の推進方策

ゲノム解析手法の導入により研究は極めて順調に進行している。データベースの解析により、これまで予想しなかった新たな発見も見られ興味深い成果が得られつつある。現時点で研究面での大きな障壁は見られない。

研究成果

• [雑誌論文] The COUP-TFII variant lacking a DNA-binding domain inhibits the activation of the Cyp7a1 promoter through physical interaction with COUP-TFII (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Suehiro J, Miyazaki H, Minami T, Kodama T, Miyazono K, Watabe T.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 452 ページ: 345-357
  • DOI: 10.1042/BJ20121200
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Computational dissection of distinct microRNA activity signatures associated with peripheral T cell lymphoma subtypes (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI, Matsuyama H, Noguchi M, Yao T, Komatsu N, Mano H, Sugimoto K, Miyazono K.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 27 ページ: 2107-2111
  • DOI: 10.1038/leu.2013.121
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Basolateral BMP signaling in polarized epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Shirakihara T, Fukasawa A, Horiguchi K, Sakamoto K, Sugiya H, Beppu H, Fujita Y, Morita I, Miyazono K, Miyazawa K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 ページ: e62659
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oligodendrocyte transcription factor 1 (Olig1) is a Smad cofactor involved in cell motility induced by transforming growth factor-β (2013)
  • 著者名/発表者名: Motizuki M, Isogaya K, Miyake K, Ikushima H, Kubota T, Miyazono K, Saitoh M, Miyazawa K.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 288 ページ: 18911-18922
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.480996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bi-directional roles of bone morphogenetic proteins in cancer: another molecular Jekyll and Hyde? (2013)
  • 著者名/発表者名: Ehata S, Yokoyama Y, Takahashi K, Miyazono K.
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 63 ページ: 287-296
  • DOI: 10.1111/pin.12067
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of integrin α3 as a molecular marker of cells undergoing epithelial-mesenchymal transition and of cancer cells with aggressive phenotypes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirakihara T, Kawasaki T, Fukagawa A, Semba K, Sakai R, Miyazono K, Miyazawa K, Saitoh M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 ページ: 1189-1197
  • DOI: 10.1111/cas.12220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein-9 inhibits lymphatic vessel formation via activin receptor-like kinase 1 during development and cancer progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Y, Lee YG, Akatsu Y, Taguchi L, Suzuki HI, Cunha SI, Maruyama K, Suzuki Y, Yamazaki T, Katsura A, Oh SP, Zimmers TA, Lee SJ, Pietras K, Koh GY, Miyazono K, Watabe T.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of U S A. 巻: 110 ページ: 18940-18945
  • DOI: 10.1073/pnas.1310479110
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Degree of biological apatite c-axis orientation rather than bone mineral density controls mechanical function in bone regenerated using recombinant bone morphogenetic protein-2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Nakano T, Umakoshi Y, Yamamoto M, Tabata Y.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 28 ページ: 1170-1179
  • DOI: 10.1002/jbmr.1825
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preparation and functional evaluation of cell aggregates incorporating gelatin microspheres with different degradabilities (2013)
  • 著者名/発表者名: Tajima S, Tabata Y.
  • 雑誌名: Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine 巻: 7 ページ: 801-811
  • DOI: 10.1002/term.1469
  • 査読あり
• [学会発表] TGF-β ファミリーシグナルの分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮園浩平
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2013-12-03 – 2013-12-06
  • 招待講演
• [学会発表] TGF-beta signals in tumor microenvironment and treatment of cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazono K.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2013-10-03 – 2013-10-05
  • 招待講演
• [学会発表] BMP-9/ALK1 signals negatively regulate the lymphatic vessel formation in development and cancer by downregulating Prox1 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉松康裕、Lee YG、赤津裕一、田口瑠奈、鈴木 洋、Cunha SI、鈴木夕佳、山崎智子、桂 彰宏、森下保幸、Oh SP、Zimmers TA、Lee SJ、Pietras K、Koh GY、渡部徹郎、宮園浩平
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2013-09-26 – 2013-09-28
• [学会発表] リンパ管発生および腫瘍リンパ管新生におけるBMP-9/ALK-1シグナルの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉松康裕、Lee YG、赤津裕一、田口瑠奈、鈴木 洋、Cunha SI、丸山和一、鈴木夕佳、山崎智子、桂 彰宏、森下保幸、Oh SP、Zimmers TA、Lee SJ、Pietras K、Koh GY、渡部徹郎、宮園浩平
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2013-09-11 – 2013-09-13
• [学会発表] TGF-βシグナルとがん (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮園浩平
  • 学会等名: 平成25年度 がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科グランドホテル（長野県茅野市）
  • 年月日: 2013-09-04 – 2013-09-07
  • 招待講演
• [学会発表] リンパ管形成におけるBMP-9シグナルの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉松康裕
  • 学会等名: 第3回リンパ学に関する松本カンファランス
  • 発表場所: 浅間温泉保養所みやま荘（長野）
  • 年月日: 2013-08-23 – 2013-08-24
• [学会発表] TGF-β signaling in regulation of cancer stem cells and EMT (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazono K.
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conferences on the TGF-β Superfamily
  • 発表場所: Steamboat Spring (Colorado, U.S.A.)
  • 年月日: 2013-07-28 – 2013-08-02
  • 招待講演
• [学会発表] TGF-βによるがん進展制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮園浩平
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: ホテルブエナビスタ（長野県松本市）
  • 年月日: 2013-07-11 – 2013-07-12
  • 招待講演
• [学会発表] リンパ管形成におけるBMP-9/ALK-1シグナルの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉松康裕、赤津裕一、田口瑠奈、鈴木 洋、渡部徹郎、宮園浩平
  • 学会等名: 第２０回BMP研究会
  • 発表場所: アクトシティ浜松コングレスセンター（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2013-07-05 – 2013-07-05
• [学会発表] TGF-βは小細胞肺がんの進展を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 村井文彦、江幡正悟、宮園浩平
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2013-06-12 – 2013-06-14
• [学会発表] TGF-βシグナルによるがん幹細胞・微小環境の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮園浩平
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2013-06-06 – 2013-06-08
  • 招待講演
• [学会発表] EMT and EndMT induced by TGF-β (Keynote Presentation) (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazono K.
  • 学会等名: Transforming Growth Factor Signaling : Anniversary Symposium
  • 発表場所: UCSF (San Francisco, U.S.A.)
  • 年月日: 2013-04-05 – 2013-04-06
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科病因・病理学専攻分子病理学分野
  • URL: http://beta-lab.umin.ac.jp/
• [備考] 文部科学省科学研究費補助金「新学術領域研究（研究領域提案型）」がん微小環境ネットワークの統合的研究
  • URL: http://cancer-microenvironment.jp/