ＴＧＦ－βファミリーのがん微小環境に及ぼす作用とがん治療戦略

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22112002
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮園 浩平 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90209908)
• 研究分担者: 田畑 泰彦 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (50211371)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん微小環境 / がん幹細胞 / 発生・分化 / 生体材料 / ゲノム科学

研究実績の概要

1) TGF-βによって誘導されるEMTの制御：肺腺がんで新たに同定したTGF-β/TTF-1標的因子としてTuft1とRBM47の研究を行った。Tuft1はTGF-βによって誘導される因子で、mTORシグナルを制御する分子であることが明らかとなった。乳がん細胞のマウス骨転移モデルではTuft1ががん転移促進的に機能した。ノックアウトマウスの解析においては、Tuft1ノックアウトマウスが出生直後に致死となり、Tuft1が出生後生存に必須な因子であることが明らかとなった。RNA結合タンパク質RBM47はTGF-βによって発現抑制される因子で、KEAP1やCUL3の発現を制御するすることでNrf2の活性化を抑制することが明らかとなった。RBM47はNrf2経路を含むシグナル経路を介して、酸素消費量やがん幹細胞の割合、腫瘍増大速度を制御していることが示唆された。
2) 肺小細胞がんの進展におけるTGF-βの役割：小細胞肺がん細胞ではEZH2の発現が亢進しており、EZH2がTGF-β type II receptor (TβRII)のepigeneticな発現低下に関わることを見出した。また、TβRIIの発現低下がTGF-β誘導性の細胞死を抑制していた。さらに、TGF-βの新たな標的遺伝子であるASCL1を同定した。TGF-βはSmad依存的な経路によりASCL1の発現を抑制することで細胞死を誘導するが、小細胞肺がん細胞ではこのメカニズムが破綻し、病的に細胞が生存している可能性が明らかになった。
3) 人工がん微小環境の創成：幹細胞から分化誘導した骨あるいは軟骨細胞の２種類をゼラチンからなるハイドロゲルスポンジに包埋した。それを骨-軟骨欠損部に埋入した結果、骨-軟骨欠損が再生修復され、再生組織が対応するホストの骨-軟骨と組織学的に結合することがわかった。また低分子薬物が徐放できるゼラチンハイドロゲルを作製した。この徐放化技術により軟骨組織再生が可能となった。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Ludwig Cancer Research/Uppsala University(Sweden)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Ludwig Cancer Research/Uppsala University
• [雑誌論文] The Arkadia-ESRP2 axis suppresses tumor progression: analyses in clear-cell renal cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizutani A, Koinuma D, Seimiya H, Miyazono K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/onc.2015.412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-31 is a positive modulator of endothelial-mesenchymal transition and associated secretory phenotype induced by TGF-β (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsura A, Suzuki HI, Ueno T, Mihira H, Yamazaki T, Yasuda T, Watabe T, Mano H, Yamada Y, Miyazono K.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 21 ページ: 99-116
  • DOI: 10.1111/gtc.12323
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Integrated nanotechnology platform for tumor-targeted multimodal imaging and therapeutic cargo release (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosoya H, Dobroff AS, Driessen WH, Cristini V, Brinker LM, Staquicini FI, Cardo-Vila M, D'Angelo S, Ferrara F, Proneth B, Lin YS, Dunphy DR, Dogra P, Melancon MP, Stafford RJ, Miyazono K, Gelovani JG, Kataoka K, Brinker CJ, Sidman RL, Arap W, Pasqualini R.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 113 ページ: 1877-1882
  • DOI: 10.1073/pnas.1525796113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RNA-binding motif protein 47 inhibits Nrf2 activity to suppress tumor growth in lung adenocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Isogaya K, Sakai S, Morikawa M, Morishita Y, Ehata S, Miyazono K, Koinuma D.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/onc.2016.35
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA regulons in tumor microenvironment (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI, Katsura A, Matsuyama H, Miyazono K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34 ページ: 3085-3094
  • DOI: 10.1038/onc.2014.254
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Smad4 Decreases the Population of Pancreatic Cancer-Initiating Cells through Transcriptional Repression of ALDH1A1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Y, Nishida J, Katsuno Y, Koinuma D, Aoki T, Kokudo N, Miyazono K, Ehata S.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 185 ページ: 1457-1470
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.01.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A role of uridylation pathway for blockade of let-7 microRNA biogenesis by Lin28B (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI, Katsura A, Miyazono K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 1174-1181
  • DOI: 10.1111/cas.12721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small-RNA asymmetry is directly driven by mammalian Argonautes (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI, Katsura A, Yasuda T, Ueno T, Mano H, Sugimoto K, Miyazono K.
  • 雑誌名: Nat Struct Mol Biol. 巻: 22 ページ: 512-521
  • DOI: 10.1038/nsmb.3050
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EZH2 promotes progression of small cell lung cancer by suppressing the TGF-β-Smad-ASCL1 pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Murai F, Koinuma D, Shinozaki-Ushiku A, Fukayama M, Miyaozono K, Ehata S
  • 雑誌名: Cell Discovery 巻: 1 ページ: 15026
  • DOI: 10.1038/celldisc.2015.26
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-β-induced lncRNA-Smad7 inhibits apoptosis of mouse breast cancer JygMC(A) cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Arase M, Horiguchi K, Ehata S, Morikawa M, Tsutsumi S, Aburatani H, Miyazono K, Koinuma D.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 974-982
  • DOI: 10.1111/cas.12454
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of TGF-β family signals in the fate determination of pluripotent stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Itoh F, Watabe T, Miyazono K.
  • 雑誌名: Semin Cell Dev Biol. 巻: 32 ページ: 98-106
  • DOI: 10.1016/j.semcdb.2014.05.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of platelet-derived growth factor receptor β is maintained by Prox1 in lymphatic endothelial cells and is required for tumor lymphangiogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki H, Yoshimatsu Y, Akatsu Y, Mishima K, Fukayama M, Watabe T, Miyazono K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 1116-1123
  • DOI: 10.1111/cas.12476
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Smad3 and TTF-1/NKX2-1 complex regulates Smad4-independent gene expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Isogaya K, Koinuma D, Tsutsumi S, Saito RA, Miyazawa K, Aburatani H, Miyazono K.
  • 雑誌名: Cell Res. 巻: 24 ページ: 994-1008
  • DOI: 10.1038/cr.2014.97
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intra-articular administration of gelatin hydrogels incorporating Rapamycine micelles reduces the development of experimental osteoarthritis in a murine model (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki T, Matsushita T, Tabata Y, Saito T, Matsumoto T, Nagai K, Kuroda R, Kurosaka M.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 ページ: 9904-9911
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.08.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of osteochondral tissue constructs with chondrogenically and osteogenically pre-differentiated mesenchymal stem cells encapsulated in bilayered hydrogels (2014)
  • 著者名/発表者名: Lam J, Lu S, Meretoja VV, Tabata Y, Mikos AG, Kasper FK.
  • 雑誌名: Acta Biomater. 巻: 10 ページ: 1112-1123
  • DOI: 10.1016/j.actbio.2013.11.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] TGF-β ファミリーのがん微小環境に及ぼす作用とがん治療戦略（シンポジウム） (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮園浩平
  • 学会等名: 平成26年度 文部科学省 新学術領域研究「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジウム
  • 発表場所: 学術総合センター（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-01-27 – 2015-01-28
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of pancreatic microenvironment with an orthotopic injection model and in vivo bioluminescence imagine system (2015)
  • 著者名/発表者名: Ehata S, Takahashi K, Koinuma D, Miyazono K.
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム／共同利用・共同研究拠点シンポジウム : がん幹細胞・微小環境・分子標的～がん進展制御への挑戦
  • 発表場所: 石川県立音楽堂交流ホール（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-22
• [学会発表] 肺腺癌細胞におけるFoxA1/2のSmad3標的遺伝子の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 磯谷一暢、鯉沼代造、堤 修一、油谷浩幸、宮園浩平
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] microRNAの細胞外分泌と細胞間コミュニケーションにおけるTGF-βシグナルの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桂 彰宏、鈴木 洋、杉本耕一、宮園浩平
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 肺線癌におけるTGF-β標的遺伝子RBM47の発現と作用機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 櫻井 翼、鯉沼代造、磯谷一暢、坂井 慧、森川真大、森下保幸、江幡正悟、宮園浩平
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Regulation of EMT and related phenotypes by TGF-β in cancer cells (Symposium) (2014)
  • 著者名/発表者名: Koinuma D, Isogaya K, Sakurai T, Kawasaki N, Ehata S, Tsutsumi S, Saito A, Miyazawa K, Aburatani H, Miyazono K.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Autocrine BMP-4 protects colorectal cancer cells from apoptosis through down-regulation of Bim (English Oral Session) (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Ehata S, Miyazono K.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Emerging regulatory mechanism of mTOR signaling by a novel TGF-β target gene (English Oral Session) (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki N, Isogaya K, Koinuma D, Ehata S, Miyazono K.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 腎癌幹細胞における TGF-β の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西田 純、江幡正悟、宮園浩平
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 小細胞肺がんにおける TGF-β シグナルの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村井文彦、江幡正悟、鯉沼代造、牛久 綾、深山正久、宮園浩平
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] がん治療法の未来 - TGF-βファミリーシグナル分子を中心に（基調講演） (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮園浩平
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸癌におけるBMP-4の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 江幡正悟、横山雄一郎、宮園浩平
  • 学会等名: 第21回BMP研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-07-27 – 2014-07-27
• [学会発表] 小細胞肺がんにおけるTGF-βシグナルの機能解析（ワークショップ） (2014)
  • 著者名/発表者名: 村井文彦、江幡正悟、宮園浩平
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 仙台市情報・産業プラザ（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] 肺線癌におけるTGF-β標的遺伝子RBM47の発現と作用機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 櫻井 翼、鯉沼代造、江幡正悟、宮園浩平
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 仙台市情報・産業プラザ（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] 大腸癌細胞はBMP-4を自己分泌し、アポトーシスを抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 横山雄一郎、江幡正悟、宮園浩平
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 仙台市情報・産業プラザ（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] 小細胞肺癌の進展におけるTGF-βの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 江幡正悟、村井文彦、宮園浩平
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県・広島市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] BMP-9/ALK-1 signals negatively regulate the formation of lymphatic vessels in development and cancer progression by downregulating Prox1 expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Y, Lee YG, Akatsu Y, Taguchi L, Suzuki HI, Cunha SI, Suzuki Y, Yamazaki T, Katsura A, Morishita Y, Oh SP, Zimmers TA, Lee SJ, Pietras K, Koh GY, Watabe T, Miyazono K.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: みやこめっせ京都（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
  • 国際学会
• [学会発表] Surface expression of podoplanin/aggrus on haptokinetic scaffolds positively regulates adhesive migration of T lymphocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwata C, Miyazono K
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: みやこめっせ京都（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
  • 国際学会
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科病因・病理学専攻分子病理学分野
  • URL: http://beta-lab.umin.ac.jp/
• [備考] 新学術領域研究「がん微小環境ネットワークの統合的研究」
  • URL: http://cancer-microenvironment.jp/
• [産業財産権] 癌の予後を予測するための方法及びキット、癌治療薬のスクリーニング方法、癌細胞増殖抑制剤、並びに癌治療薬 (2014)
  • 発明者名: 宮園浩平、鯉沼代造、磯谷一暢 、川﨑夏実
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-091402
  • 出願年月日: 2014-04-24
• [産業財産権] TGFβ阻害機能を持つキメラタンパク質 (2014)
  • 発明者名: 渡部徹郎、宮園浩平、鯉沼代造、江幡正悟、 赤津裕一
  • 権利者名: 日本化薬株式会社、国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-163803
  • 出願年月日: 2014-08-11
• [産業財産権] 血管新生因子と結合するキメラタンパク質 (2014)
  • 発明者名: 宮園浩平、渡部徹郎、赤津裕一
  • 権利者名: 日本化薬株式会社、国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-163804
  • 出願年月日: 2014-08-11