腫瘍微小環境によるがん細胞悪性変化の分子メカニズムの解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22112005
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高倉 伸幸 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80291954)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌 / がん幹細胞 / 血管 / ストロマ細胞

研究実績の概要

がん細胞に直接作用する治療では、がん根治は困難を極めている。一方で、血管新生を標的とした治療薬の効果が臨床的に証明されてきており、がん組織の微小環境を標的とする治療法開発の重要性が唱えられている。しかし、血管阻害による低酸素・低栄養が、がんの悪性化を誘発する恐れについても議論されてきているのも事実である。このことから、腫瘍環境要因の質的変化に影響される、がん細胞形質変化の詳細な分子機序の解明、つまり、がん細胞と腫瘍環境細胞との細胞間相互作用の解明が、新規治療法開発にとって必要である。担がんマウスへの抗がん剤投与後に残存する間葉系細胞において、PDGFRβ陽性の発現が亢進することが明らかになり、抗がん剤投与前後で、PDGFRβ陽性細胞において発現する分子をサイトカインPCRアレイ解析で網羅的にスクリーニングした。その結果、がん細胞の転移に関わるとされる遺伝子の発現が亢進することが判明した。昨年までの研究で、がん幹細胞のニッチ形成に関与すると考えられる血管周囲のストロマ細胞としてPDGFRβ陽性細胞を株化し、この細胞において、がん幹細胞の抗がん剤抵抗性に関わることを本研究で解明したCD44の機能を解析した。その結果ストロマ細胞側のCD44がプロテアーゼを動員し、あるサイトカインを活性型に変換させることで、周囲のがん細胞の細胞死抑制を誘導していることを示唆する解析結果が得られた。前年度において、血管の成熟化を誘導する新規物質Xが発見されたが、その構造的に類似する物質を用いても、物質Xと同様に血管の成熟化が誘導でき、抗がん剤の腫瘍内送達性が改善することが判明した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] APJ Regulates Parallel Alignment of Arteries and Veins in the skin (2015)
  • 著者名/発表者名: Kidoya K, Naito H, Muramatasu F, Yamakawa D, Jia W, Ikawa M, Sonobe T, Tsuchimochi H, Shirai M, Adams RH, Fukamizu A, Takakura N
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: inpress ページ: inpress
  • DOI: inpress
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cell-sheet Therapy With Omentopexy Promotes Arteriogenesis and Improves Coronary Circulation Physiology in Failing Heart. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kainuma S, Miyagawa S, Fukushima S, Pearson J, Chen YC, Saito A, Harada A, Shiozaki M, Iseoka H, Watabe T, Watabe H, Horitsugi G, Ishibashi M, Ikeda H, Tsuchimochi H, Sonobe T, Fujii Y, Naito H, Umetani K, Shimizu T, Okano T, Kobayashi E, Daimon T, Ueno T, Kuratani T, Toda K, Takakura N, Hatazawa J, Shirai M, Sawa Y.
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 23 ページ: 374-386
  • DOI: 10.1038/mt.2014.225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of PSF1 as a prognostic biomarker for prostate cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tahara H, Naito H, Kise K, Wakabayashi T, Kamoi K, Okihara K, Yanagisawa A, Nakai Y, Nonomura N, Morii E, Miki T, Takakura N
  • 雑誌名: Prostate Cancer Prostatic Dis 巻: 18 ページ: 56-62
  • DOI: 10.1038/pcan.2014.46
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Atrial natriuretic peptide prevents cancer metastasis through vascular endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Hosoda H, Tokudome T, Miura K, Ishikane S, Otani K, Kishimoto I, Shintani Y, Inoue M, Kimura T, Sawabata N, Minami M, Nakagiri T, Funaki S, Takeuchi Y, Maeda H, Kidoya H, Kiyonari H, Shioi G, Arai Y, Hasegawa T, Takakura N, Hori M, Ohno Y, Miyazato M, Mochizuki N, Okumura M, Kangawa K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 112 ページ: 4086-4091
  • DOI: 10.1073/pnas.1417273112
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage enhanced by the attenuation of SLD5 delays cell cycle restoration in normal cells but not in cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gong Z-Y, Kidoya H, Mohri T, Han Y, Takakura N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e110483
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0110483
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Myocardium-derived angiopoietin-1 is essential for coronary vein formation in the developing heart (2014)
  • 著者名/発表者名: Arita Y, Nakaoka Y, Matsunaga T, Kidoya H, Yamamizu K, Arima Y, Kataoka-Hashimoto T, Ikeoka K, Yasui T, Masaki T, Yamamoto K, Higuchi K, Park JS, Shirai M, Nishiyama K, Yamagishi H, Otsu K, Kurihara H, Minami T, Yamauchi-Takihara K, Koh GY, Mochizuki N, Takakura N, Sakata Y, Yamashita JK, Komuro I
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 ページ: 4452
  • DOI: 10.1038/ncomms5552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of calumin to embryogenesis through participation in the endoplasmic reticulum-associated degradation activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Yamazaki T, Komazaki S, Yamashita T, Osaki M, Matsubayashi M, Kidoya H, Takakura N, Yamazaki D, Kakizawa S
  • 雑誌名: Dev Biol 巻: 393 ページ: 33-43
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2014.06.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selenoprotein P as a diabetes-associated hepatokine that impairs angiogenesis by inducing VEGF resistance in vascular endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikura K, Misu H, Kumazaki M, Takayama H, Matsuzawa-Nagata N, Tajima N, Chikamoto K, Lan F, Ando H, Ota T, Sakurai M, Takeshita Y, Kato K, Fujimura A, Miyamoto K, Saito Y, Kameo S, Okamoto Y, Takuwa Y, Takahashi K, Kidoya H, Takakura N, Kaneko S, Takamura T
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 ページ: 1968-1976
  • DOI: 10.1007/s00125-014-3306-9
  • 査読あり
• [学会発表] 既存血管における血管内皮幹細胞システムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高倉伸幸
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2015-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] Maintenance of the stemness in cancer stem cells requires CD44 expressed by tumor stromal cells via tissue hypoxia (2015)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Takakura
  • 学会等名: Joint International Symposium on TGF-β and Cancer
  • 発表場所: つくば国際会議場（つくば）
  • 年月日: 2015-01-13
  • 招待講演
• [学会発表] Discovery of endothelial stem like cell for the maintenance of blood vessels (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Takakura
  • 学会等名: CREST International Symposium on Homeodynamics during Development and Diseases
  • 発表場所: 八芳園（東京）
  • 年月日: 2014-12-15
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of angiogenesis in the tumor microenvironment (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Takakura
  • 学会等名: The 31st Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: ウインク愛知（名古屋）
  • 年月日: 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] Discovery of endothelial stem cells and their application in the tissue regeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Takakura
  • 学会等名: 2014 Annual Meeting of Vascular Science and Medicine Organization at Busan
  • 発表場所: Haeundae (海雲臺) Grand Hotel（韓国釜山）
  • 年月日: 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞ニッチの形成と制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高倉 伸幸
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2014-07-24
  • 招待講演
• [学会発表] 血管形成と幹細胞制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高倉 伸幸
  • 学会等名: 第38回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: 北里大学薬学部コンベンションホール（東京）
  • 年月日: 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer stem cells and their vascular niche formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Takakura
  • 学会等名: 2014 Korean Society for Biochemistry and Molecular Biology (KSBMB) Annual Meeting
  • 発表場所: COEX（韓国・ソウル）
  • 年月日: 2014-05-16
  • 招待講演
• [学会発表] Requirement of endothelial stem cell population for the maintenance and reconstitution of blood vessels (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Takakura
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: みやこメッセ（京都）
  • 年月日: 2014-04-17
  • 招待講演
• [学会発表] New approach for cancer treatment (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Takakura
  • 学会等名: Asia Partnership Conference of Pharmaceutical Associations
  • 発表場所: 帝国ホテル（東京）
  • 年月日: 2014-04-11
  • 招待講演
• [備考] 大阪大学微生物病研究所情報伝達分野
  • URL: http://st.biken.osaka-u.ac.jp/