肝炎ウイルスによる代謝修飾・炎症による肝発がんとその予防

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換
• 研究課題/領域番号: 22114004
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 下遠野 邦忠 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (10000259)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 肝炎ウイルス / HCV / 炎症 / 発がん / サイトカイン / アポベック / 免疫 / 悪性化

研究実績の概要

感染性因子による発がん過程においては、感染組織における持続的炎症が重要な発がん要因のひとつになる。C型肝炎ウイルス（HCV）は肝発がんを引き起こす代表的なウイルスであり、特に持続的肝炎症が発がんの危険要因になる。炎症惹起とその維持に働くサイトカインの産生がHCV感染細胞およびその組織においてどのように制御されているかを明らかにできれば、炎症を人為的に制御する事が可能になると期待される。そこでHCV感染による炎症性サイトカインの直接あるいは間接的産生機序を明らかにすることにより炎症の持続を制御できるようになると考えた。HCV感染組織では免疫関与細胞に加えて、感染細胞自身からの炎症性サイトカイン産生が知られている。さらに、筆者等はHCV感染肝実質細胞と星細胞とのクロストークによってもサイトカインが産生されるようになる事を見いだした。これらの研究の延長として、HCV感染によりサイトカインが産生される新たな機構を探索した。その結果、炎症により惹起されるAPOBEC1がIL-8 mRNAを安定化させ、IL-8産生亢進に寄与する結果を得た。APOBEC1はRNA編集酵素であり、各種mRNAと3’非構造領域内のAUに富む配列と会合する性質を持つ。その性質上、IL-8 mRNA以外にも3’非翻訳領域にこれらの特徴を持つ他のサイトカインmRNAとも結合した。mRNAに及ぼすAPOBEC1の働きをIL-8 mRNAと会合する性質を解析する事により進め、APOBEC1との会合はIL-8 mRNAの安定性を高める事を明らかにした。IL-8 mRNAとの会合にはhnRNPQがAPOBEC1と会合する事が必要であった。APOBEC1と会合しているIL-8 mRNAでは、3’非構造領域の変異が有意に高い事も見いだした。これらの結果は、APOBEC1がmRNAに会合して，物理的な性状あるいは機能を変化させ、炎症状態におけるサイトカイン産生に影響を及ぼしている可能性が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Murine Herc6 Plays a Critical Role in Protein ISGylation In Vivo and Has an ISGylation-Independent Function in Seminal Vesicles. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arimoto KI, Hishiki T, Kiyonari H, Abe T, Cheng C, Yan M, Fan JB, Futakuchi M, Tsuda H, Murakami Y, Suzuki H, Zhang DE, Shimotohno K
  • 雑誌名: J Interferon Cytokine Res. 巻: 35 ページ: 351-358
  • DOI: 10.1089/jir.2014.0113.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RNA-editing enzyme APOBEC1 requires heterogeneous nuclear ribonucleoprotein Q isoform 6 for efficient interaction with interleukin-8 mRNA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Nishitsuji H, Marusawa H, Ujino S, Takaku H, Shimotohno K.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 ページ: 26226-26238
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.563221.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The J6JFH1 Strain of Hepatitis C Virus Infects Human B-Cells with Low Replication Efficacy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakai M, Seya T, Matsumoto M, Shimotohno K, Sakamoto N, Aly HH.
  • 雑誌名: Viral Immunol. 巻: 27 ページ: 285-294
  • DOI: 10.1089/vim.2013.0140.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical role of interferon-α constitutively produced in human hepatocytes in response to RNA virus infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa Y, Kato H, Fujita T, Shimotohno K, Hijikata M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e89869
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089869.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] APOBEC1によるIL8 mRNAとの会合にはhnRNPQ isoform6が必要である。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水 裕子
  • 学会等名: 平成２６年度 「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジ ウム
  • 発表場所: 一橋講堂
  • 年月日: 2015-01-27 – 2015-01-28
• [学会発表] Large intergenic noncoding RNAs regulated by type 1 IFN affects intrinsic antiviral innate immunity (2014)
  • 著者名/発表者名: 西辻 裕紀
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] APOBEC1によるIL8 mRNAとの会合にはhnRNPQ isoform6が必要である。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水 裕子
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] A novel hepatitis B virus vector for drug discovery (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunitada Shimotohno
  • 学会等名: The 11th JSH Single Topic Conference; Hepatitis B- Recent Progress in Basic and Clinical Research
  • 発表場所: ホテルグランヴィア広島
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] 1型IFN誘導型LincRNAの探索とその機能評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西辻 裕紀
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [備考] ウイルス発がんとその制御
  • URL: http://www.viral-oncology.jp