感染発がんを変調する宿主炎症応答機構

2012 年度 実績報告書

• 研究領域: 感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換
• 研究課題/領域番号: 22114008
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 瀬谷 司 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10301805)
• 研究分担者: 櫨木 薫 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 准教授 (50146007)
• 研究期間 (年度): 2010-06-23 – 2015-03-31
• キーワード: Toll-like receptor / パターン認識 / 抗がん免疫 / マクロファージ / 樹状細胞

研究概要

本研究ではマウス系でウイルスRNAが誘起する自然免疫シグナルと発がん・抗がん環境を分子レベルで明らかにし、発がんスパイラルの制御へ資することを目的とした。マウスモデル系に関して下記の問題が生じた。
1. HCV, HBV感染のマウス細胞培養モデルの完成度が低く、十分な解析ができなかった。2. ウイルス種ごとのRNAがTLR3経路かRIG-I経路どちらを標的とするか検討するvivoの系をマウスで作製する必要があった。3. マウスBMDC のデータはあるが、CD8 DC （樹状細胞）で同じ応答が再現されるか不明であった。以上の解析はマウスの感染系を必要とし、これを作製するために繰越しを行った。
ポリオウイルス (PV)、麻疹ウイルス（MV）はマウスの感染系が解析可能になったため、IFN誘導経路を検討した。個体レベルでPVはTLR3経路（特に樹状細胞）が（Abe et al., 2013 J Virol）、MVはTLR7/MyD88 経路が(Takaki et al., 2014 J Immunol)、IFN誘導と感染抑制の鍵であった。この件はKOマウスを使ったin vivo感染実験で最終的に確定した。
HCVはマウスモデル系とヒト肝細胞の培養系を使って感染に際してIFN-λが肝実質細胞とミエロイド細胞から産生されることを証明した（Okamoto et al., 2014 J Immunol）。HBVはモデル系が難しかったため、hydrodynamics の系を使って個体解析とした（Leong et al., 2014 J Innate Immun）。これらは発がんモデルとして解析を続行する。
感染と炎症応答からがん化の微小環境が成立するなら修復過程で間質細胞の幹細胞化が起きる可能性がある。これらの系を用いてウイルス感染―発がんにreprogramが起きるかを検討する。

現在までの達成度 (区分)

理由

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] IPS-1 Is Essential for Type III IFN Production by Hepatocytes and Dendritic Cells in Response to Hepatitis C Virus Infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Oshiumi H, Azuma M, Kato N, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 192(6) ページ: 2770-2777
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301459.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beyond dsRNA: Toll-like receptor 3 signalling in RNA-induced immune responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu M, Seya T, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Biochem J. 巻: Biochem J. ページ: 195-201
  • DOI: 10.1042/BJ20131492.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAVS-dependent IRF3/7 bypass of interferon β-induction restricts the response to measles infection in CD150Tg mouse bone marrow-derived dendritic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takaki H, Honda K, Atarashi K, Kobayashi F, Ebihara T, Oshiumi H, Matsumoto M, Shingai M, Seya T.
  • 雑誌名: Mol Immunol. 巻: 57(2) ページ: 100-110
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2013.08.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structures and interface mapping of the TIR domain-containing adaptor molecules involved in interferon signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Enokizono Y, Kumeta H, Funami K, Horiuchi M, Sarmiento J, Yamashita K, Standley DM, Matsumoto M, Seya T, Inagaki F.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 110(49) ページ: 19908-19913
  • DOI: 10.1073/pnas.1222811110.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The MyD88 pathway in plasmacytoid and CD4+ dendritic cells primarily triggers type I IFN production against measles virus in a mouse infection model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takaki H, Takeda M, Tahara M, Shingai M, Oshiumi H, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 191(9) ページ: 4740-4747
  • DOI: 10.4049/jimmunol.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A distinct role of Riplet-mediated K63-Linked polyubiquitination of the RIG-I repressor domain in human antiviral innate immune responses. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi H, Miyashita M, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 9(8) ページ: e1003533
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1003533.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Herpesvirus 6 glycoproteins B (gB), gH, gL, and gQ are necessary and sufficient for cell-to-cell fusion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Suenaga T, Matsumoto M, Seya T, Arase H.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 87(19) ページ: 10900-10903
  • DOI: 10.1128/JVI.01427-13.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nishitsuji H, Funami K, Shimizu Y, Ujino S, Sugiyama K, Seya T, Takaku H, Shimotohno K. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishitsuji H, Funami K, Shimizu Y, Ujino S, Sugiyama K, Seya T, Takaku H, Shimotohno K.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 87(14) ページ: 8169-8178
  • DOI: 10.1128/JVI.00974-13.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 recognizes incomplete stem structures in single-stranded viral RNA. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu M, Nishikawa F, Seya T, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 1833
  • DOI: 10.1038/ncomms2857.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting TLR3 with no RIG-I/MDA5 activation is effective in immunotherapy for cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seya T, Azuma M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Expert Opin Ther Targets. 巻: 17(5) ページ: 533-544
  • DOI: 10.1517/14728222.2013.765407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-step regulation of interferon induction by hepatitis C virus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi H, Funami K, Aly HH, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 巻: 61(2) ページ: 127-138
  • DOI: 10.1007/s00005-012-0214-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cleaved/associated TLR3 represents the primary form of the signaling receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toscano F, Estornes Y, Virard F, Garcia-Cattaneo A, Pierrot A, Vanbervliet B, Bonnin M, Ciancanelli MJ, Zhang SY, Funami K, Seya T,Matsumoto M, Pin JJ, Casanova JL, Renno T, Lebecque S.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 190(2) ページ: 764-773
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202173.
  • 査読あり
• [備考] 免疫学分野のホームページ
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~e20536/