ロイコトリエン受容体と新規脂溶性リガンドの探索

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 生命応答を制御する脂質マシナリー
• 研究課題/領域番号: 22116002
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 横溝 岳彦 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60302840)
• 研究分担者: 佐伯 和子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00553273)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 生理活性脂質 / アスピリン / 非ステロイド性消炎鎮痛剤

研究実績の概要

1)12-HHT産生を阻害するアスピリンや、12-HHT受容体欠損マウスにおいて皮膚創傷治癒が遅延すること、その遅延が主としてケラチノサイトの遊走不全によることを明らかにした。12-HHTはBLT2受容体を活性化し、NF-kBを介したメタロプロテイナーゼの発現を上昇させ、これがケラチノサイトの遊走を促進していることを証明した。
2)12-HHT受容体BLT2を過剰発現させたMDCK細胞では、培養単相シート上下の抵抗値が上昇し、FITCデキストランの漏れ込みが減少したため、細胞間バリア機能が亢進していると考えられた。その分子メカニズムとして、BLT2を介したクローディン4、アファジンといった細胞間接着因子の発現上昇が考えられた。
3)非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAIDs)によるマウス小腸潰瘍モデルマウスを作製した。本モデルマウスに12-HHTやBLT2作働薬を投与したところ、潰瘍が軽減する傾向が観察された。したがって、12-HHT産生阻害を介したNSAIDの副作用として、1)で示した皮膚創傷治癒の遅延に加えて、消化管粘膜障害が存在すると考えられた。
4)孤児受容体のリガンドスクリーニングを進め、ある受容体の小分子リガンドを同定した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Biochemical characterization of three BLT receptors in zebrafish. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuno T, Ishitani T, Yokomizo T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 ページ: e0117888
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0117888
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ROCK-Isoform-Specific Polarization of Macrophages Associated with Age-Related Macular Degeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Zandi S, Nakao S, Chun K H, Fiorina P, Sun D, Arita R, Zhao M, Kim E, Schueller O, Campbell S, Taher M, Melhorn M I, Schering A, Gatti F, Tezza S, Xie F, Vergani A, Yoshida S, Ishikawa K, Yamaguchi M, Sasaki F, Schmidt-Ullrich R, Hata Y, Enaida H, Yuzawa M, Yokomizo T, 4名
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 10 ページ: 1173-86
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.01.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of leukotrienes in allergic diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu M, Yokomizo T.
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 64 ページ: 17-26
  • DOI: 10.1016/j.alit.2014.09.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two distinct leukotriene B4 receptors, BLT1 and BLT2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo T.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 157 ページ: 65-71
  • DOI: 10.1093/jb/mvu078
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The absence of the leukotriene B4 receptor BLT1 attenuates peripheral inflammation and spinal nociceptive processing following intraplantar formalin injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Asahara M, Ito N, Yokomizo T, Nakamura M, Shimizu T, Yamada Y.
  • 雑誌名: Mol Pain 巻: 11 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1186/s12990-015-0010-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 12-hydroxyheptadecatrienoic acid promotes epidermal wound healing by accelerating keratinocyte migration via the BLT2 receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Liu M, Saeki K, Matsunobu T, Okuno T, Koga T, Sugimoto Y, Yokoyama C, Nakamizo S, Kabashima K, Narumiya S, Shimizu T, Yokomizo T.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 211 ページ: 1063-78
  • DOI: 10.1084/jem.20132063
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Individual variation of human S1P1 coding sequence leads to heterogeneity in receptor function and drug interactions (2014)
  • 著者名/発表者名: Obinata H, Gutkind S, Stitham J, Okuno T, Yokomizo T, Hwa J, Hla T.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 55 ページ: 2665-75
  • DOI: 10.1194/jlr.P054163
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-27 affects helper T cell responses via regulation of PGE2 production by macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Hara H, Okuno T, Ozaki N, Suzuki S, Yokomizo T, Kaisho T, Yoshida H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 451 ページ: 215-21
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.07.096
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] アスピリンによる生理活性脂質12-HHTの産生阻害は皮膚創傷治癒の遅延をひきおこす (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐伯和子, 劉珉, 横溝岳彦
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 32 ページ: 2267-70
• [雑誌論文] ロイコトリエンの生体内における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐伯和子, 横溝岳彦
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 248 ページ: 970-76
• [雑誌論文] アスピリンを服用すると血液が凝固しにくくなるメカニズムとは (2014)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 雑誌名: LiSA 巻: 21 ページ: 739-41
• [学会発表] Distinct roles of BLT1hi DCs and BLT1lo DCs in activating T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Sasaki F, Saeki K, Ichiki T, Okuno T, Yokomizo T.
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2015-03-08 – 2015-03-13
• [学会発表] Leukotriene B4 receptor 1 signaling promotes neovascular age-related macular degeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki F, Koga T, Saeki K, Okuno T, Yokomizo T.
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2015-03-08 – 2015-03-13
• [学会発表] Functional Interplay between the Leukotriene B4 receptor BLT1 and RAGE. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichiki T, Koga T, Okuno T, Saeki K, Yamamoto Y, Sakaguchi M, Yokomizo T.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Leukotriene B4 receptor BLT2 enhances the formation of epithelial barrier by increasing claudin-4 expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Saeki K, Min L, Okuno T, Yokomizo T.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] 12-HHT accelerates corneal wound healing through leukotriene B4 receptor 2 (BLT2). (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwamoro S, Koga T, Liu M, Matsuda A, Murakami A, Yokomizo T.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] BLT1 defines dendritic cell subsets with different characteristics in differentiation and proliferation of T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Sasaki F, Saeki K, Ichiki T, Okuno T, Yokomizo T.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Identification and charactarization of zebrafish BLT1 and BLT2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuno T, Ishitani T, Yokomizo T.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] 12-HHT promotes epidermal wound healing by accelerating keratinocyte migration via the BLT2 receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saeki K, Min L, Matsunobu T, Okuno T, Koga T, Nakamizo S, Kabashima K, Yokomizo T.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] M2 macrophages promote neovascular age-related macular degeneration thorugh the activation of the leukotriene B4 receptor 1 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki F, Koga T, Saeki K, Okuno T, Yokomizo T.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] BLT2 protects against mouse acute lung injury induced by pneumococcal toxin pneumolysin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu M, Koga T, Okuno T, Saeki K, Hoka S, Yokomizo T.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Multiplexed quantitative analysis of eicosanoids in pregnant women. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Okuno T, Ooba M, Makino S, Takeda S, Yokomizo T.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Distinct roles of two leukotriene B4 receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo T
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
  • 招待講演
• [学会発表] Leukotriene B4 receptor 1 signaling promotes neovascular age-related macular degeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki F, Koga T, Saeki K, Okuno T, Yokomizo T.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] ロイコトリエンB4第一受容体BLT1とRAGEの相互作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 市木貴子, 古賀友紹, 奥野利明, 阪口政清, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第11回東京呼吸器リサーチフォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-01
• [学会発表] アスピリンによる皮膚創傷治癒の遅延は12-HHT産生低下によって引き起こされる (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐伯和子, Liu M, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ロイコトリエンB4第一受容体BLT1陽性樹状細胞はTh1分化誘導を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹, 佐々木文之, 佐伯和子, 市木貴子, 奥野利明, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 糖化抑制酵素GLO1は加齢に伴う内皮機能障害を軽減する (2014)
  • 著者名/発表者名: 城(渡辺)愛理, 大瀬貴元, 西松寛明, 高橋政夫, 池田洋一郎, 和田健彦, 白河潤一, 永井竜児, 宮田敏男, 長野哲雄, 横溝岳彦, 平田恭信, 稲城玲子, 南学正臣
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ロイコトリエンB4第二受容体BLT2の角膜創傷治癒における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩本怜, 古賀友紹, Liu M, 奥野利明, 松田彰, 村上晶, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ロイコトリエンB4第一受容体BLT1とRAGEの相互作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 市木貴子, 古賀友紹, 奥野利明, 阪口政清, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 上皮細胞間接着におけるロイコトリエンＢ4第二受容体(BLT2)の役割の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井由美子, 佐伯和子, Liu M, 奥野利明, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Pneumolysin誘導性急性肺傷害モデルにおけるBLT2の肺保護作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 重松美沙子, 古賀友紹, 奥野利明, 佐伯和子, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 質量分析計を用いた妊産婦血中エイコサノイドの測定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋七瀬, 奥野利明, 大塲麻生, 牧野真太郎, 竹田省, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 12-HHT受容体BLT2は皮膚創傷治癒を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Receptors for leukotriene B4. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo T.
  • 学会等名: Lipid mediators in health and disease
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2014-08-27 – 2014-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] 新規樹状細胞サブセットマーカー分子としてのロイコトリエンB4受容体 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹, 佐々木文之, 佐伯和子, 市木貴子, 奥野利明, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 生理活性脂質と免疫・炎症・組織修復 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] Biosynthetic pathway of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid revealed by LC-MS/MS system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuno T, Matsunobu T, Yokomizo T.
  • 学会等名: 62nd ASMS Conference
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2014-06-15 – 2014-06-19
• [学会発表] 皮膚創傷治癒における12-HHT受容体BLT2の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: 第56回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] ロイコトリエンB4第二受容体（BLT2）による細胞間接着増強作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井由美子, 佐伯和子, Min L, 奥野利明, 横溝岳彦
  • 学会等名: 平成26年度日本生化学会九州支部例会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-18 – 2014-05-18
• [学会発表] Crucial role of the 12-HHT receptor BLT2 in epidermal wound healing. (2014)
  • 著者名/発表者名: Liu M, Saeki K, Okuno T, Koga T, Sugimoto Y, Yokomizo T.
  • 学会等名: 第11回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-09 – 2014-05-10
• [学会発表] 高感度FLAG抗体2H8と磁性微粒子を用いた高純度GPCR免疫沈法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 市木貴子, 佐々木文之, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第11回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-09 – 2014-05-10
• [学会発表] The relationships between corneal wound healing and leukotriene B4 receptor 2 (BLT2) in Balb/c mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto S, Koga T, Liu M, Ohba M, Okuno T, Matsuda A, Yokomizo T, Murakami A
  • 学会等名: Annual meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2014-05-04 – 2014-05-08
• [学会発表] Highly efficient immunoprecipitation using high-affinity FLAG antibody and magnetic beads. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichiki T, Sasaki F, Yokomizo T.
  • 学会等名: Keystone Symposium,
  • 発表場所: Snowbird, USA
  • 年月日: 2014-04-01 – 2014-04-05
• [図書] Bioactive Lipid Mediators: Current Reviews and Protocols (2015)
  • 著者名/発表者名: Makoto Murakami and Takehiko Yokomizo
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: Springer
• [図書] カラー生化学 第4版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石浦章一, 板部洋之, 高木正道, 中谷一秦, 水島昇, 横溝岳彦 監訳
  • 総ページ数: 1193
  • 出版者: 西村書店
• [備考] 生命応答を制御する脂質マシナリー
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/lipids/
• [備考] 順天堂大学医学部生化学第一講座
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/
• [産業財産権] 加齢黄斑変性症予防治療剤 (2014)
  • 発明者名: 佐々木文之、横溝岳彦
  • 権利者名: 佐々木文之、横溝岳彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-228828
  • 出願年月日: 2014-11-10