計画研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
班員の川原らとの共同研究により、zebrafishにおける機能的なプロスタノイド受容体cDNAを単離・同定した。プロスタノイド受容体は、哺乳類で計8種類存在するが、zebrafishでは、計12種類の受容体として存在することを見出した。従って、魚類では多種類のプロスタノイド受容体が哺乳類よりもさらに細分化された機能を発揮している可能性が考えられた。排卵・受精時の卵丘におけるPG受容体シグナルの役割を検討するため、野生型ならびにEP2受容体欠損マウスの卵丘細胞の遺伝子発現プロファイルを経時的に解析したところ、EP2欠損卵丘では、排卵に必須の役割を果たすEGF様増殖因子が顕著に低下していた。また興味深いことに、EP2欠損では、COX2やEP4の発現が顕著に低下することを見出した。従って、卵丘細胞には、COX2-PGE2-EP-cAMP経路のポジティブフィードバック機構が存在し、cAMP量を継続的に亢進させ、EGF様増殖因子の作用を増強して排卵を促進するものと推察された。FP受容体欠損マウスでは、黄体退縮不全により分娩が消失するが、卵巣切除により分娩が回復する。ところが、卵巣切除による分娩は、インドメタシンで遅延しPG投与で回復したことから、FP以外のCa共役PG受容体が分娩誘導に寄与することが示唆された。そこで研究代表者は、Ca共役型PG受容体(FP/EP1/EP3)のトリプル欠損マウスを作成し、その卵巣切除による分娩を調べたところ、本マウスはFP欠損マウスに比して分娩が顕著に遅延し、胎児は全て死亡した。従って、Ca共役型の複数のPG受容体は、互いに補償的に機能し、正常分娩時の子宮収縮に必須の役割を果たすことが判明した。
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