ω３系脂肪酸の代謝と生理的機能についての包括的メタボローム解析

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: 生命応答を制御する脂質マシナリー
• 研究課題/領域番号: 22116006
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 有田 誠 東京大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (80292952)
• 研究期間 (年度): 2010-06-23 – 2015-03-31
• キーワード: 生理活性物質 / 脂質メディエーター / メタボロミクス / ω３脂肪酸 / 抗炎症作用

研究概要

LC-MS/MSを用いた包括的メタボローム解析の成果として、EPAのω３位の二重結合がエポキシ化された化合物（17,18-EpETE）を起点とする新規の代謝経路を見出すことに成功した。そのうち、12-hydroxy-17,18-EpETEは急性腹膜炎モデルにおける好中球の浸潤を低用量で抑制し、さらにロイコトリエンB4に対する好中球の遊走および細胞極性の形成をナノモルレベルの濃度で抑制することを明らかにした。推定された平面構造から理論上可能な立体異性体をすべて有機合成し、分光学的手法とLC-MS/MSを用いた微量分析法を活用して、実際に生体内で生成する内因性の化合物は12S体のみであることを明らかにした。このことから、本化合物が立体選択性のある酵素依存的に生成していることが強く示唆された。さらに、12S体のみに好中球抑制作用が認められることから、内因性に生成する代謝物の立体構造を識別する特異的受容体の存在が強く示唆された。また、ω３脂肪酸合成酵素Fat-1トランスジェニックマウスを用いた解析から、体内のω３系脂肪酸の増加により早産、子宮内膜症が予防・改善できる可能性を遺伝学的に示した。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

独自に構築した脂肪酸メタボローム解析システムの成果として、ω３脂肪酸に特有の新規代謝経路（ω３エポキシ化経路）を見出すことに成功した。さらにω３系脂肪酸由来の活性代謝物の同定と作用機構の解析という点において、新規ω３脂肪酸代謝物12-hydroxy-17,18-EpETEの完全構造決定、完全化学合成、および構造活性相関研究を遂行した。この代謝物は従来のレゾルビン系と比べても生体内での産生量が多く、また、好中球の細胞極性の形成を抑制するなどレゾルビン系には見られないユニークな活性を有していることを明らかにした。また、構造活性相関の研究から内因性に生成する代謝物の立体構造を識別する特異的受容体が存在する可能性を示した。また、病態と関連性を示す脂肪酸代謝系についての解析という点においては、ω３系脂肪酸を摂取することにより早産、子宮内膜症などの疾患が予防・改善できる可能性を示した。いずれも当初の計画以上に進展し、今後の発展性が大いに期待される。

今後の研究の推進方策

今回見出されたω3位の二重結合がエポキシ化された17,18-EpETEを起点とした新規代謝経路については、今後エポキシ化に関わるボトルネック酵素を特定し、ω３系脂肪酸の生理作用に対する本代謝経路の寄与について検討を進める。また、新規ω３脂肪酸代謝物12-hydroxy-17,18-EpETEについては、これまでに合成した４種類の立体異性体を活用し、生理活性と相関性を示す標的分子の同定を目指す。また、Fat-1マウスにおけるω３系脂肪酸の早産や子宮内膜症に対する保護効果については、メタボローム解析や遺伝学的解析を進めることから、作用メカニズムの解明を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid is converted via omega-3 epoxygenation to anti-inflammatory metabolite 12-hydroxy-17,18-epoxyeicosatetraenoic acid (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Arita M, Isobe Y, Iwamoto R, Goto T, Yoshioka T, Urabe D, Inoue M, Arai H
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 28 ページ: 586-593
  • DOI: 10.1096/fj.13-236224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase (MMP)-9 in cancer-associated fibroblasts (CAFs) is suppressed by omega-3 polyusaturated fatty acids in vitro and in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Kawana K, Tomio K, Yamashita A, Isobe Y, Nagasaka K, Koga K, Inoue T, Nishida H, kojima S, Adachi K, Matsumoto Y, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, kang JX, Arai H, Arita M, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 27 ページ: e89605
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omega-3 fatty acids protect renal functions by increasing docosahexaenoic acid-derived metabolite levels in SHR.Cg-Leprcp/NDmcr rats, a metabolic syndrome model (2014)
  • 著者名/発表者名: Katakura M, Hashimoto M, Inoue T, Al Mamun A, Tanabe Y, Iwamoto R, Arita M, Tsuchikura S, Shido O.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 15 ページ: 3247-3263
  • DOI: 10.3390/molecules19033247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy of 15-epi-lipoxin A4 with antibiotics protects mice from Escherichia coli-induced sepsis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Fukunaga K, Seki H, Miyata J, Arita M, Miyasho T, Obata T, Asano K, Betsuyaku T, Takeda J.
  • 雑誌名: Crit Care Med 巻: 42 ページ: e288-295
  • DOI: 10.1097/CCM.0000000000000162
  • 査読あり
• [雑誌論文] 炎症を制御する脂肪酸代謝物の包括的メタボロミクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 雑誌名: 医学のあゆみ（医歯薬出版） 巻: 248 ページ: 1199-1204
• [雑誌論文] ω３脂肪酸の抗炎症作用とメタボロミクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 磯部洋輔、有田誠
  • 雑誌名: 医学のあゆみ（医歯薬出版） 巻: 248 ページ: 984-987
• [雑誌論文] 炎症の収束に関わる脂質メディエーター (2014)
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 雑誌名: 炎症と免疫（先端医学社） 巻: 22 ページ: 79-84
• [雑誌論文] Omega-3 polyunsaturated fatty acids suppress the cystic lesion formation of peritoneal endometriosis in transgenic mouse models (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomio K, Kawana K, Taguchi A, Isobe Y, Iwamoto R, Yamashita A, Kojima S, Mori M, Nagamatsu T, Arimoto T, Oda K, Osuga Y, Taketani Y, Kang JX, Arai H, Arita M, Kozuma S, Fujii T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e73085
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0073085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased tissue level of omega-3 polyunsaturated fatty acids prevents pathological preterm birth (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Kawana K, Tomio K, Taguchi A, Isobe Y, Iwamoto R, Masuda K, Furuya H, Nagamatsu T, Nagasaka K, Oda K, Wada-Hiraike O, Yamashita T, Taketani Y, Kang JX, Arai H, Arita M, Kozuma S, Fujii T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: 3113
  • DOI: 10.1038/srep03113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acid saturation by gut lactic acid bacteria affecting host lipid composition (2013)
  • 著者名/発表者名: Kishino S, Takeuchi M, Park S, Hirata A, Kitamura N, Kunisawa J, Kiyono H, Iwamoto R, Isobe Y, Arita M, Arai H, Ueda K, Shima J, Takahashi S, Yokozeki K, Shimizu S, Ogawa J.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 ページ: 17808-17813
  • DOI: 10.1073/pnas.1312937110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cell maturation is driven via a group III phospholipase A2-prostaglandin D2-DP1 receptor paracrine axis (2013)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y. et al.
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 14 ページ: 554-563
  • DOI: 10.1038/ni.2586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphoid tissue phospholipase A2 group IID resolves contact hypersensitivity by driving antiinflammatory lipid mediators (2013)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Yamamoto K, Taketomi Y, Sato H, Shimo K, Kobayashi T, Ishikawa Y, Ishii T, Nakanishi H, Ikeda K, Taguchi R, Kabashima K, Arita M, Arai H, Lambeau G, Bollinger JM, Hara S, Gelb MH, Murakami M.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 210 ページ: 1217-1234
  • DOI: 10.1084/jem.20121887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation and resolution are associated with upregulation of fatty acid beta-oxidation in zymosan-induced peritonitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujieda Y, Manno A, Hayashi Y, Rhodes N, Guo L, Arita M, Bamba T, Fukusaki E.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e66270
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global metabolomic analysis of heart tissue in a hamster model for dilated cardiomyopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Maekawa K, Hirayama A, Iwata Y, Tajima Y, Nishimaki-Mogami T, Sugawara S, Ueno N, Abe H, Ishikawa M, Murayama M, Matsuzawa Y, Nakanishi H, Ikeda K, Arita M, Taguchi R, Minamino N, Wakabayashi S, Soga T, Saito Y.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 59 ページ: 76-85
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.02.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipidomic analysis of brain tissues and plasma in a mouse model expressing mutated human amyloid precursor protein/tau for Alzheimer's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Tajima Y, Ishikawa M, Maekawa K, Murayama M, Senoo Y, Nishimaki-Mogami T, Nakanishi H, Ikeda K, Arita M, Taguchi R, Okuno A, Mikawa R, Niida S, Takikawa O, Saito Y.
  • 雑誌名: Lipids Health Dis 巻: 12 ページ: 68
  • DOI: 10.1186/1476-511X-12-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of long-term oral administration of arachidonic acid and docosahexaenoic acid on the immune functions of young rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Juman S, Hashimoto M, Katakura M, Inoue T, Tanabe Y, Arita M, Miki T, Shido O.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 5 ページ: 1949-1961
  • DOI: 10.3390/nu5061949
  • 査読あり
• [雑誌論文] ω３脂肪酸代謝産物のメタボローム解析と抗炎症作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田唯史、磯部洋輔、有田誠
  • 雑誌名: 血栓と循環（メディカルレビュー社） 巻: 21 ページ: 195-199
• [雑誌論文] オメガ３系多価不飽和脂肪酸の代謝と抗炎症作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 雑誌名: Cardiovascular Contemporary (Medicine Rattle) 巻: 2 ページ: 32-37
• [雑誌論文] リピドミクス解析のアレルギー研究への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮田純、有田誠
  • 雑誌名: 実験医学増刊「病態の理解に向かうアレルギー疾患研究」（羊土社） 巻: 31 ページ: 2852-2858
• [雑誌論文] 好酸球による炎症とホメオスタシスの制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松枝進之介、磯部洋輔、有田誠
  • 雑誌名: 炎症と免疫（先端医学社） 巻: 21 ページ: 450-454
• [雑誌論文] 組織炎症の制御におけるn-3/n-6系脂肪酸バランスの重要性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松枝進之介、有田誠
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科（科学評論社） 巻: 36 ページ: 485-489
• [雑誌論文] 脂肪酸バランスと炎症の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 雑誌名: 静脈経腸栄養（JSPEN） 巻: 28 ページ: 929-932
• [学会発表] Identification of 17,18-diHEPE as a novel EPA-derived anti-inflammatory lipid mediator (2013)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Isobe, Makoto Arita, Shinnosuke Matsueda, Hiroki Nakanishi, Ryo Taguchi, Daisuke Urabe, Masayuki Inoue, Hiroyuki Arai
  • 学会等名: Faseb SRC: Lysophospholipid and Other Related Medaitors-From Bench to Clinic
  • 発表場所: 北海道、ニセコ
  • 年月日: 20130804-20130809
• [学会発表] エイコサペンタエン酸由来の抗炎症性代謝物Resolvin E3の新規同定
  • 著者名/発表者名: 磯部 洋輔, 有田 誠, 中西 広樹, 田口 良, 占部 大介, 井上 将行, 新井 洋由
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第65回大会
  • 発表場所: 東京都、一橋講堂
• [学会発表] 炎症を制御する細胞と脂質メディエーターのメタボローム解析
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 学会等名: 第55回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 宮城県、松島大観荘
  • 招待講演
• [学会発表] エイコサペンタエン酸の抗炎症作用についての包括的メタボローム解析
  • 著者名/発表者名: 磯部 洋輔, 久保田 唯史, 岩本 涼, 有田 誠, 新井 洋由
  • 学会等名: 第55回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 宮城県、松島大観荘
• [学会発表] Eosinophils control the resolution of inflammation through the 12/15-lipoxygenase pathway
  • 著者名/発表者名: Makoto Arita
  • 学会等名: 9th Biennial Symposium of International Eosinophil Society
  • 発表場所: Oxford, UK
• [学会発表] Dysregulated synthesis of protectin D1 in eosinophils from patients with severe asthma
  • 著者名/発表者名: Jun Miyata, Koichi Fukunaga, Koichiro Asano, Makoto Arita
  • 学会等名: 9th Biennial Symposium of International Eosinophil Society
  • 発表場所: Oxford, UK
• [学会発表] Mediator Lipidomics: 炎症を制御する細胞と脂質メディエーターのメタボロミクス
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 学会等名: 第26回バイオメディカル分析科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京都、昭和大学
  • 招待講演
• [学会発表] Emerging roles of eosinophils and eosinophil-derived lipid mediators in the resolution of acute inflammation
  • 著者名/発表者名: Makoto Arita
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] Emerging roles of eosinophils in the resolution of inflammation
  • 著者名/発表者名: Makoto Arita
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神奈川県、パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質メタボロミクスによる炎症の制御機構の解明
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 学会等名: ERATO/さきがけ共催シンポジウム 『先端メタボロミクスを駆使して展開する新しい代謝生物学』
  • 発表場所: 東京都、慶應大学医学部
  • 招待講演
• [学会発表] Mediator Lipidomics: 炎症を制御する細胞と脂質メディエーターのメタボロミクス
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 学会等名: 第８回メタボロームシンポジウム
  • 発表場所: 福岡県、九州大学医学部百年講堂
  • 招待講演
• [学会発表] Emerging roles of eosinophils and eosinophil-derived lipid mediators in controlling inflammation and resolution
  • 著者名/発表者名: Makoto Arita
  • 学会等名: 13th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 発表場所: San Juan, Puerto Rico
  • 招待講演
• [学会発表] 第三世代の脂質メディエーター：ω３脂肪酸と炎症抑制
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 学会等名: 第３回都医学研シンポジウム
  • 発表場所: 東京都、津田ホール
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症収束の制御における脂肪酸代謝系の役割
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 兵庫県、神戸コンベンションセンター
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸メタボロミクスと病態・バイオロジー（量から質へ）
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 学会等名: 第１回JFAS
  • 発表場所: 東京都、AKIBA HALL
  • 招待講演
• [学会発表] Emerging roles of lipid mediators in controlling inflammation and resolution
  • 著者名/発表者名: Makoto Arita
  • 学会等名: Symposium of Lipid Biology Division, Korea Society of Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] n-3系脂肪酸の代謝と抗炎症作用についてのメタボローム解析
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 学会等名: JSPEN2014
  • 発表場所: 神奈川県、パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症を制御する脂肪酸代謝のメタボロミクス
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 学会等名: 腸内細菌脂質代謝研究会
  • 発表場所: 京都府、京都大学益川ホール
  • 招待講演
• [学会発表] ω3系脂肪酸の代謝と抗炎症作用
  • 著者名/発表者名: 有田誠
  • 学会等名: 第35回Osaka Diabetes Forum
  • 発表場所: 大阪府、ホテルグランヴィア大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症の収束に関わる細胞と脂質マシナリー
  • 著者名/発表者名: 有田誠、谷友香子、磯部洋輔、新井洋由
  • 学会等名: 第134回日本薬学会
  • 発表場所: 熊本県、熊本大学
  • 招待講演
• [学会発表] ω３系脂肪酸の代謝と抗炎症作用のメタボローム解析
  • 著者名/発表者名: 有田誠、磯部洋輔、遠藤仁、新井洋由
  • 学会等名: 第134回日本薬学会
  • 発表場所: 熊本県、熊本大学
  • 招待講演
• [学会発表] オメガ3脂肪酸由来の活性代謝物の構造と機能
  • 著者名/発表者名: 磯部洋輔、有田誠
  • 学会等名: 日本農芸化学会2014年度大会
  • 発表場所: 東京都、明治大学生田キャンパス
  • 招待講演
• [図書] 医用質量分析ガイドブック (2014)
  • 著者名/発表者名: 有田誠、池田和貴
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 「最新生理活性脂質研究-実験手法、基礎的知識とその応用-」遺伝子医学MOOK 24号 (2013)
  • 著者名/発表者名: 磯部洋輔、岩本涼、有田誠
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカル ドゥ社
• [図書] そうだったんだ脂肪酸（循環器疾患との深い関係） (2013)
  • 著者名/発表者名: 遠藤仁、有田誠
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 文光堂
• [産業財産権] アレルギー性疾患の予防または治療のための医薬組成物 (2013)
  • 発明者名: 國澤純、清野宏、有田誠
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2013-081548
  • 出願年月日: 2013-04-19