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2011 年度 実績報告書

翻訳後修飾によるNF-kB活性化シグナルの制御機構と疾患発症との関連

計画研究

研究領域翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
研究課題/領域番号 22117002
研究機関東京大学

研究代表者

井上 純一郎  東京大学, 医科学研究所, 教授 (70176428)

研究分担者 尾山 大明  東京大学, 医科学研究所, 准教授 (30422398)
キーワードユビキチン / シグナル伝達 / 構造生物学 / 数理モデル / 質量分析
研究概要

研究計画を遂行し以下の結果を得た。
1)TRAF6/MEKK3/TAK1シグナル複合体形成におけるTAK1のK63型ポリユビキチン化の役割を解明するための研究において既にMEKK3と結合する分子としてp62を同定しているが、p62がIL-1及びTNFaによるNF-kB活性化シグナルの制御に関与していることを見出した。
2)HTLV-I Tax依存的にIKK複合体から結合するタンパク質を新たに同定した。このタンパク質のノックダウンはTaxによるNF-kB活性化を抑制した。現在その分子機構を解析している。
3)癌細胞におけるNF-kB恒常的活性化の分子機構を解明するため脱ユビキチン化酵素A20に結合するタンパク質を質量分析により複数同定した。その中の一つがNF-kBの非古典的経路に関与していることを示唆する結果を得た。また、昨年度NF-kBによる癌悪性化に関与する遺伝子を同定し、そのタンパク質の発現が細胞の3D増殖を促進することを見出したが、それにb-cateninが関与していることを見出した。
4)Basal型乳癌細胞株においてNF-kBの活性化がCD44陽性,CD24陰性のがん幹細胞分画の顕著な増大を誘導することを既に明らかにしたが、その課程の細胞間相互作用にNotchシグナルが関与していることを明らかにした。
5)ユビキチン鎖に結合するタンパク質のユビキチン結合部位のペプチドを合成し、そのペプチドを共有結合させたアフィニティーカラムを作成した。NF-kBの活性化を誘導した後の細胞破壊液を調製し、作成したアフィニィティーカラムでユビキチン化タンパク質の精製を試みた。現在、結合タンパク質の溶出条件について検討している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

提唱した各々の計画について年度内にある程度の成果を得ている。特に翻訳後修飾に関わる新たなシグナル制御因子を同定しつつあることは高く評価したい。ただし、異分野連携によるシグナル伝達の数理モデル化では成果の具体化をしていく必要がある。

今後の研究の推進方策

現在の方向性を大きく変更する必要はない。ただし、異分連携については具体的な成果を目指す必要がある。
構造生物学との連携ついては既に成果が出ているが、数理科学との連携については、これまで蓄積してきたデータを論文化する。

  • 研究成果

    (26件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (17件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] The Shigella flexneri effector OspI deamidates UBC13 to dampen the inflammatory response2012

    • 著者名/発表者名
      Sanada, T.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 483 ページ: 623-626

    • DOI

      10.1038/nature10894

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification and characterization of anti-osteoclastogenic peptides derived from the cytoplasmic tail of RANK2012

    • 著者名/発表者名
      Taguchi, Y.
    • 雑誌名

      J.Bone Miner.Metab.

      巻: (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ErbB/NF-kB signaling controls mammosphere formation in human breast cancer2012

    • 著者名/発表者名
      Hinohara, K.
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA

      巻: (in press)

    • DOI

      10.1073/pnas.1113271109

    • 査読あり
  • [雑誌論文] RANK signaling induces interferon-stimulated genes in the fetal thymic stroma2011

    • 著者名/発表者名
      Ohshima, D.
    • 雑誌名

      Bioche.Biophys.Res.Commun.

      巻: 408 ページ: 530-536

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.04.049

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Activation of the IkB kinase complex by HTLV-1 Tax requires cytosolic factors involved in Tax-induced polyubiquitination2011

    • 著者名/発表者名
      Shibata, Y.
    • 雑誌名

      J.Biochem.

      巻: 150 ページ: 679-686

    • DOI

      10.1093/jb/mvr106

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Splenic extramedullary hemopoiesis caused by a dysfunctional mutation in the NF-kB inducing kinase gene2011

    • 著者名/発表者名
      Shinzawa, M.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun.

      巻: 414 ページ: 773-778

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.10.001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of interleukin-1 receptor-associated kinase 1 as acritical component that induces post-transcriptional activation of IκB-ζ2011

    • 著者名/発表者名
      Ohba, T.
    • 雑誌名

      FEBS J

      巻: 279 ページ: 211-222

    • DOI

      10.1111/j.1742-4658.2011.08416.x

    • 査読あり
  • [学会発表] Identification and characterization of a novel inhibitory factor in NF-kB activation pathway2012

    • 著者名/発表者名
      Yuri Shibata
    • 学会等名
      2012 KEYSTONE SYMPOSIA
    • 発表場所
      Whistler Conference Centre Canada
    • 年月日
      20120318-20120323
  • [学会発表] Functional analysis of clAP1/2 in RANK signaling in osteoclast precursor cells2012

    • 著者名/発表者名
      Noritaka Yamaguchi
    • 学会等名
      2012 KEYSTONE SYMPOSIA
    • 発表場所
      Whistler Conference Centre Canada
    • 年月日
      20120318-20120323
  • [学会発表] Paracrine role of transcription factor NF-kB in maintenance of breast cancer tumor intiating cells2012

    • 著者名/発表者名
      Mizuki Yamamoto
    • 学会等名
      2012 KEYSTONE SYMPOSIA
    • 発表場所
      Whistler Conference Centre Canada
    • 年月日
      20120318-20120323
  • [学会発表] Critical roles of NF-kB activation in breast cancer development2012

    • 著者名/発表者名
      Jun-ichiro Inoue
    • 学会等名
      TGF-β Family : Signal Nwtwork in Biological Functions
    • 発表場所
      University of Tokyo, Koshiba Hall
    • 年月日
      20120123-20120124
  • [学会発表] Identification of p47 as a negative regulator of NF-kB2011

    • 著者名/発表者名
      Jun-ichiro Inoue
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20111127-20111129
  • [学会発表] Functional analysis of clAPs in RANK signaling in osteoclast precursor cells2011

    • 著者名/発表者名
      Noritaka Yamaguchi
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20111127-20111129
  • [学会発表] Oscillation of non-canonical NF-kB activation pathway2011

    • 著者名/発表者名
      Takao Seki
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      20111127-20111129
  • [学会発表] 転写因子NF-kBによる乳癌細胞の増殖・維持機構の解析2011

    • 著者名/発表者名
      山本瑞生
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      20111003-20111005
  • [学会発表] 悪性乳癌における、造腫瘍能促進に関与する新規NF-kB標的遺伝子の解析2011

    • 著者名/発表者名
      呉羽拓
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      20111003-20111005
  • [学会発表] 破骨前駆細胞のRANKシグナルにおけるclAPタンパク質の機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      山口憲孝
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      20111003-20111005
  • [学会発表] Heregulin-B1/ErbB受容体シグナルはNF-kBを介して乳癌幹細胞の自己複製能を制御する2011

    • 著者名/発表者名
      日野原邦彦
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      20111003-20111005
  • [学会発表] RANK由来破骨細胞分化抑制ペプチドの同定とその作用機構の解明2011

    • 著者名/発表者名
      田口祐
    • 学会等名
      第29回日本骨代謝学会学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場
    • 年月日
      20110728-20110730
  • [学会発表] Identification of a novel inhibitory factor in NF-kB activation pathway2011

    • 著者名/発表者名
      Yuri Shibata
    • 学会等名
      TNF2011 13th International TNF Conference
    • 発表場所
      淡路夢舞台
    • 年月日
      20110515-20110518
  • [学会発表] A unique cytoplasmic domain in RANK induces long-term signaling required for osteoclastogenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Yuu Taguchi
    • 学会等名
      TNF2011 13th International TNF Conference
    • 発表場所
      淡路夢舞台
    • 年月日
      20110515-20110518
  • [学会発表] Lymphotoxin signal promotes thymic organogenesis by eliciting RANK expression in the embryonic thymic stroma2011

    • 著者名/発表者名
      Yasuhiro Mouri
    • 学会等名
      TNF2011 13th International TNF Conference
    • 発表場所
      淡路夢舞台
    • 年月日
      20110515-20110518
  • [学会発表] Roles of TNF receptor family members on development of thymic microenvironment required for immunological self-tolerance2011

    • 著者名/発表者名
      Taishin Akiyama
    • 学会等名
      TNF2011 13th International TNF Conference
    • 発表場所
      淡路夢舞台
    • 年月日
      20110515-20110518
  • [学会発表] Epigenetic Alteration of the NIK Gene is Involved in Enhanced NIK Expression in Basal-like Breast Cancer2011

    • 著者名/発表者名
      Jun-Ichiro Inoue Ph.D.
    • 学会等名
      Cincinnati Cancer Symposium Series
    • 発表場所
      Cincinnati, Ohio The Westin Hotel USA
    • 年月日
      20110502-20110504
  • [備考]

    • URL

      http://shushoku-signal.com/

  • [備考]

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/BunshiHatsugan/index.html

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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