翻訳後修飾によるＮＦーｋＢ活性化シグナルの制御機構と疾患発症との関連

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 22117002
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 井上 純一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70176428)
• 研究分担者: 尾山 大明 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (30422398)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: シグナル伝達 / 癌

研究実績の概要

NF-kBのRelBサブユニットは樹状細胞の成熟に重要な役割を果たすが、その分子機構を解明するため蛍光タンパク質と融合したRelB-VenusをrelB遺伝子座から発現するノックインマウスを作成した。RelB-Venusマウスには異常は観察されないことからこのマウスを用いて一細胞レベルでのRelBの発現量と活性化と樹状細胞分化との関係を解析した。その結果、樹状細胞にはRelB-, RelBlow 及びRelBhigh分画が存在することが明らかとなった。RelBhigh分画はRelB核移行により活性化され樹状突起を出していた。一方でRelBlowとRelB-の樹状細胞はともに樹状突起がないもののMHCIIや共刺激分子の発現はRelBlowの方がRelB-より高かった。即ち、我々は、樹状細胞の中間的な成熟段階であるRelBlow分画の同定に成功した。また、ヒト白血病ウイルス１型(HTLV-1)による白血病発症に重要な役割を果たすTaxタンパク質によるNF-kB活性化機構を解析し、Taxタンパク質によって誘導される混合型ユビキチン鎖がNF-kBの恒常的活性化を誘導することを見出した。さらにin vitroのユビキチン合成実験からTax自身がE3酵素として働く可能性を検討したが、Ubc13存在下でもTaxによりK63型ユビキチン鎖は合成されず他のE3酵素の関与が強く示唆された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Integrative Network Analysis Combined with Quantitative Phosphoproteomics Reveals TGFBR2 as a Novel Regulator of Glioblastoma Stem Cell Properties. (2016)
  • 著者名/発表者名: Narushima, Y., Kozuka-Hata, H., Koyama-Nasu, R., Tsumoto, K., Inoue, J, Akiyama, T., Oyama, M
  • 雑誌名: Mol. Cell. Proteomics 巻: 15 ページ: 1017-1031
  • DOI: 10.1074/mcp.M115.049999
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative phosphoproteomics-based molecular network description for high-resolution kinase-substrate interactome analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Narushima, Y., Kozuka-Hata, H., Tsumoto, K., Inoue, J. and Oyama, M.
  • 雑誌名: Bioinformatics 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btw164.
• [雑誌論文] Excess NF-kB induces ectopic odontogenesis in embryonic incisor epithelium. (2015)
  • 著者名/発表者名: Blackburn, J., Kawasaki, K., Porntaveetus, T., Kawasaki, M., Otsuka-Tanaka, Y., Miake, Y., Ota, M.S., Watanabe, M., Hishinuma, M., Nomoto, T., Oommen, S., Ghafoor, S., Harada, F., Nozawa-Inoue, K., Maeda, T., Peterková, R., Lesot, H., Inoue, J.
  • 雑誌名: J. Dent. Res. 巻: 94 ページ: 121-128
  • DOI: 10.1177/0022034514556707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tropomodulin 1 expression driven by NF-kB enhances breast cancer growth. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito-Kureha, T., Koshikawa, N., Yamamoto, M., Semba, K., Yamaguchi, N., Yamamoto, T., Seiki, M. and Inoue, J.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 ページ: 62-72
  • DOI: 10.1158/0008-5472
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structures of CYLD USP with Met1- or Lys63-linked diubiquitin reveal mechanisms for dual specificity (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Goto, E., Shibata, Y., Kubota, Y., Yamagata, A., Goto-Ito, S., Kubota, K., Inoue, J., Takekawa, M., Tokunaga, F. and Fukai, S.
  • 雑誌名: Nat. Struct. Mol. Biol. 巻: 22 ページ: 222-229
  • DOI: 10.1038/nsmb.2970
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-1 replicates in human osteoclasts and enhances their differentiation in vitro. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gohda, J., Ma, Y., Huang, Y., Zhang, Y., Gu, L., Han, Y., Li, T., Gao, G.F., Inoue, J., Iwamoto, A. and Ishida, T
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 12 ページ: 12
  • DOI: 10.1186/s12977-015-0139-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Catalytic subunits of the phosphatase calcineurin interact with NF-B-inducing kinase (NIK) and attenuate NIK-dependent gene expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinzawa. M., Konno, H., Qin, J., Akiyama, N., Miyauchi, M., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa, H., Akiyama, T.* and Inoue, J.
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 5 ページ: 10758
  • DOI: 10.1038/srep10758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seki, T., Yamamoto, M., Taguchi, Y., Miyauchi, M., Akiyama, N, Yamaguchi, N., Gohda, J., Akiyama, T. and Inoue, J
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 158 ページ: 485-495
  • DOI: 10.1093/jb/mvv064
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of Tifab, a del(5q) MDS gene, alters hematopoiesis through derepression of Toll-like receptor-TRAF6 signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Varney, M.E., Niederkorn, M., Konno, H., Matsumura, T., Gohda, J., Yoshida, N., Akiyama, T., Christie, S., Fang, J., Miller, D., Jerez, A., Karsan, A., Maciejewski, J.P., Inoue, J. and Starczynowski, D.T
  • 雑誌名: J. Exp. Med 巻: 212 ページ: 1967-1985
  • DOI: 10.1084/jem.20141898
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondria-nucleus shuttling FK506-binding protein 51 interacts with TRAF proteins and facilitates the RIG-I-like receptor-mediated expression of type I IFN (2014)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, T., Shiraishi, T., Qin, J., Konno, H., Akiyama, N., Shinzawa, M., Miyauchi, M., Takizawa, N., Yanai, H., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa, H., Yong, W., Shou, W. and Inoue, J.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9（5） ページ: e95992
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0095992
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 関崇生、山本真実、田口祐、宮内真紀、秋山伸子、山口憲孝、合田仁、秋山泰身、井上純一郎
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Whistler Conference Centre（カナダ バンクーバー）
  • 年月日: 2016-03-13 – 2016-03-17
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of HTLV-1 Tax-induced IKK activation pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田佑里、井上純一郎
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Whistler Conference Centre（カナダ バンクーバー）
  • 年月日: 2016-03-13 – 2016-03-17
  • 国際学会
• [学会発表] TRAF6 regulates pregnancy-induced mammary gland development and maintenance of epithelial stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: Keystone symposia Stem Cells and Cancer (C1)
  • 発表場所: Beaver Run Resort（米国コロラド州）
  • 年月日: 2016-03-06 – 2016-03-10
  • 国際学会
• [学会発表] Stimulation-dependent internalization of RANK is crucial for differentiation of osteoclast involved in bone metastasis (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: Breakthroughs in Cancer Research:from Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Hyatt Regency Maui（米国ハワイ州）
  • 年月日: 2016-02-16 – 2016-02-20
  • 国際学会
• [学会発表] 非古典的NF-κB経路の振動は標的遺伝子の転写を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 関崇生、田口祐、秋山泰身、井上純一郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 妊娠期の乳癌成熟および幹細胞維持におけるTRAF6の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 転写因子NF-κBの制御メカニズムとその生理機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: 数理医学研究会 第51回数理医学セミナー
  • 発表場所: 大阪大学（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] Regulation of the TRAF-NF-κB and the Calcineurin-NFATc1 pathways in RANK signal-induced osteoclastogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: East Asia joint symposium
  • 発表場所: Oist Campus（沖縄県国頭郡）
  • 年月日: 2015-11-11 – 2015-11-14
  • 国際学会
• [学会発表] 乳癌における細胞間相互作用による上皮感葉転換の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際センター（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] HTLV-1Tax誘導性のIKK複合体活性化におけるポリユビキチン鎖の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴田佑里、井上純一郎
  • 学会等名: 日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [学会発表] 刺激依存的な受容体RANKの細胞質内局在化が果たす破骨細胞分化における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: 日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-07-23 – 2015-07-25
• [学会発表] 破骨細胞の分化成熟におけるTRAF6の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 弓桁洋、田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: 日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-07-23 – 2015-07-25
• [学会発表] Lys63 型ポリユビキチン鎖に特異的なアフィニティカラムの調製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 玉城裕也、小嶋絢、山村広斗、永井裕子、豊田英尚、合田仁、井上純一郎、谷口将済、小西元美、秋澤俊史
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] NF-κBシグナルによるTriple negative乳がんの悪性化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: 癌研究分野の特性等を踏まえた支援活動 公開シンポジウム
  • 発表場所: 一橋講堂 学術総合センター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-01-27 – 2015-01-28
• [学会発表] NF-κB活性化の時空間的制御機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 受容体RANKの刺激依存的な細胞質内への局在化と、その破骨細胞分化における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] RANKL誘導性NFATc1の発現促進を介したp47の破骨細胞分化への関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 韓笑、柴田佑里、井上純一郎
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] HTLV-1Tax誘導性のIKK複合活性化に必要なユビキチンりガーゼの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴田佑里、井上純一郎
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 非古典的NF-κB経路の振動による転写制御メカニズムの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 関崇生、大島大輔、田口祐、秋山泰身、市川一寿、井上純一郎
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Tropomodulin 1 expression driven by NF-kB enhances breast cancer growth (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: The 4th Japan-France Cancer Workshop
  • 発表場所: 関西セミナーハウス（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 癌骨転移に関与するは骨細胞における受容体RANKの細胞内取り込みとその機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] HTLV-1 Tax誘導性のIKK複合体活性化に必要なユビキチンりガーゼの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴田佑里、井上純一郎
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] The stimulartion-dependent internalization of RANK is crucial for osteoclast differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: George R. Brown Convention Center（米国テキサス州）
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [学会発表] NF-κB, a key player in breast cancer development (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: 1st Symposium of SPU Innovative Project for Pharmaceutical Analyses of Covalent Modification in Biomolecules
  • 発表場所: 昭和薬科大学（東京都町田市）
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1 TaxによるIKK複合体活性化に必要な因子の同定と解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴田佑里、尾山大明、秦裕子、井上純一郎
  • 学会等名: 日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • 年月日: 2014-08-22 – 2014-08-24
• [図書] Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichiro Inoue・Mutsuhiro Takekawa
  • 総ページ数: 343
  • 出版者: Springer
• [備考] 「新学術領域研究」修飾シグナル病
  • URL: http://shushoku-signal.com/