| 研究領域 | 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻 |
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| 研究課題/領域番号 |
22117003
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
武川 睦寛 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (30322332)
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| 研究分担者 |
冨田 太一郎 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70396886)
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| キーワード | シグナル伝達 / 細胞増殖 / 翻訳後修飾 / 癌 |
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| 研究概要 |
ヒト細胞には、主に細胞増殖に作用するERK経路とストレス応答に関与するp38/JNK経路という、複数のMAPキナーゼ経路が存在する。これらMAPK経路の制御異常が、癌や自己免疫疾患などの発症に深く関与する事が知られている。しかしながら、MAPK経路の活性制御機構や、疾患における制御異常の詳細には不明な点が数多く残されており、その解明は疾患克服の観点からも重要である。私達は、ERK経路の活性制御機構の解析を行い、この経路のMAPKKであるMEKが、細胞内でユビキチン様分子SUMOによって翻訳後修飾されること、さらにその結果、MEKとその基質であるERKとの分子間結合が阻害されて、ERKの活性化が抑制されることを明らかにした。また、SUMO化されないMEK点変異体を発現する細胞では、増殖因子刺激後のERK活性が増強・延長して増殖能が亢進すると共に、ErbB2などの癌遺伝子による悪性形質転換効率が有意に増強することを示した。従って、SUMO化によるMEK活性の阻害は、ERK経路の過剰な活性化を防ぎ、増殖シグナル強度の適切な制御に重要な役割を果たしていると考えられる。さらに私達は、癌遺伝子である活性型Rasが、MEKのSUMO化修飾反応を阻害することを発見し、実際にRasに変異を有する様々なヒト癌細胞内においてMEKのSUMO化が消失していることを示した。また反対に、MEKのSUMO化を強制的に亢進させると、活性型Rasによる細胞の悪性形質転換が有意に抑制される事を確認した。以上の結果から、癌遺伝子Rasは、Rafを活性化すると同時に、MEKのSUMO化修飾による不活性化を阻止する、という二重の機構によってERK経路を強く、そして効率良く活性化し、発癌を招くことが明らかとなった。
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