持続的ＮＦ－ｋａｐｐａＢ活性化メカニズムの解明と疾患

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 22117004
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 山岡 昇司 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90263160)
• 研究分担者: 斉藤 愛記 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (00516312)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 翻訳後修飾 / NF-kappaB / 癌 / 細胞分化

研究実績の概要

転写因子NF-kappaBは炎症、アポトーシス、腫瘍、分化など様々な生命現象に深くかかわることが知られている重要な転写因子であり、その制御機構の解明が慢性炎症性疾患や悪性腫瘍などの難治性疾患に対する有効な治療法開発に貢献することが期待されている。とりわけ悪性腫瘍細胞における持続的NF-kappaB活性化は癌細胞の生存、増殖、浸潤、転移、抗癌剤への耐性に関わることがこれまでの研究で示唆されており、その分子メカニズムの解明が新たな治療標的の同定につながることが期待されている。本研究では、NF-kappaBの活性化が代表的翻訳後修飾であるユビキチン化とリン酸化によって大きく制御されていることに注目し、リン酸化酵素NF-kappaB inducing kinase (NIK)の役割と悪性腫瘍およびマクロファージ分化過程におけるユビキチン修飾酵素A20について解析した。NIKについては、卵巣癌細胞における翻訳前段階での高発現と腫瘍形質への貢献を明らかにした。A20は、NF-kappaBの定型的活性化経路を抑制すること、B細胞リンパ腫で腫瘍抑制因子として働くことが知られているが、本研究によりHTLV-I感染細胞では意外にもA20が癌細胞の生存、増殖に必要であること、マクロファージへの分化モデルでは分化に伴う持続的なNF-kappaB依存性転写活性化を抑制することによって惹起される細胞死をA20が単独で阻止できること、これらの作用がA20の酵素活性には依存せず、カルボキシル末端側zinc-fingerドメインを介していることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of double-stranded RNA-dependent protein kinase and antisense viral RNA in the constitutive NFκB activation in adult T-cell leukemia/lymphoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinpara S, Ito S, Takahata T, Saitoh Y, Hasegawa A, Kijiyama M, Utsunomiya A, Masuda M, Miyazaki Y, Matsuoka M, Nakamura M, Yamaoka S, Masuda T, Kannagi M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1038/leu.2015.1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Procyanidin trimer C1 derived from Theobroma cacao reactivates latent human immunodeficiency virus type 1 provirus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Barnor J, Nguyen Huu T, Morinaga O, Hamano A, Ndzinu J, Yamaoka S. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 459 ページ: 288-293
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.102.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NF-κB Inducing Kinase, a Central Signaling Component of the Non-Canonical Pathway of NF-κB, Contributes to Ovarian Cancer Progression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uno M, Saitoh Y, Mochida K, Tsuruyama E, Kiyono T, Imoto I, Inazawa J, Yuasa Y, Kubota T, Yamaoka S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(2) ページ: e88347
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088347.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD137 expression is induced by Epstein-Barr virus infection through LMP1 in T or NK cells and mediates survival promoting signals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimori M, Imadome K, Komatsu H, Wang L, Saitoh Y, Yamaoka S, Fukuda T, Kurata M, Koyama T, Shimizu N, Fujiwara S, Miura O, Arai A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(11) ページ: e112564
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0112564.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ガーナ産植物由来成分による潜伏HIV-1プロウイルス再活性化とサイトカイン産生誘導の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀恭徳、Nursarat Ahmed,Tunggyen Huu,宇都拓洋、森永紀、吉仲由之、神奈木真理、正山征洋、山岡昇司
  • 学会等名: 第28回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 大阪
  • 年月日: 2014-12-03
• [学会発表] ヒト単球系細胞株THP-1分化モデルを用いたTNFIP3/A20の抗アポトーシス機能の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山口 遼, 大迫 美穂, 斉藤 愛記, 持田 佳奈子, 山岡 昇司
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] A20 はそのユビキチン修飾活性に依存せずTNF-α によるcaspase-3 活性化を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鶴山惠理、斉藤愛記、山岡昇司
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] HTLV-I感染細胞におけるA20はユビキチン化修飾酵素活性非依存的に細胞生存を支える (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤愛記、持田佳奈子、鶴山惠理、徳永文稔、山岡昇司
  • 学会等名: 第1回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所 東京
  • 年月日: 2014-08-23
• [図書] Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichiro Inoue, Mutsuhiro Takekawa, Masahide Takahashi, Fuminori Tokunaga, Tohru Ishitani, Kazuhisa Ichikawa, Masahiro Oyama, Shoji Yamaoka et al.
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: Springer
• [備考] 研究テーマ
  • URL: http://molv.org/research.html