| 研究領域 | 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻 |
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| 研究課題/領域番号 |
22117005
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
高橋 雅英 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40183446)
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| 研究分担者 |
榎本 篤 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20432255)
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| 研究期間 (年度) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | Girdin / Aktキナーゼ / 乳癌 / 癌関連線維芽細胞 / 遺伝子改変マウス |
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| 研究実績の概要 |
今回、ヒトの乳癌組織においてAktの基質でアクチン結合蛋白であるGirdinが、乳癌細胞以外にも癌関連線維芽細胞や血管内皮細胞に発現し、活性化されていることに着目して解析を行った。乳癌、膵癌、大腸癌や前立腺癌などの充実性腫瘍の場合、癌関連線維芽細胞は腫瘍微小環境の中で最も多い細胞で、腫瘍形成における役割が注目されている。そこでGirdinのAktリン酸化部位に変異を導入したマウス（以下SAマウス）の皮下に癌細胞を移植する実験を行い、腫瘍微小環境におけるGirdinリン酸化 の意義を検討した。Girdin のリン酸化を障害させたSAマウスでは野生型（対照）マウスと比較して、癌の増大が抑制されており、腫瘍組織に存在している癌関連線維芽細胞の数も少ないことが判明した。腫瘍血管量は両群で有意差が認められなかったことより、血管内皮細胞ではなく癌関連線維芽細胞内におけるAkt シグナルが腫瘍の進展に寄与していると考えられた。SAマウスから得られた線維芽細胞や癌関連線維芽細胞を癌細胞と共にマウスへ移植した実験では、野生型マウスの線維芽細胞や癌関連線維芽細胞を用いた群と比較して癌の増大が抑制された。SAマウスから得られた線維芽細胞は、野生型マウスから得られた線維芽細胞と比較して、in vitroにおける増殖能や移動能が低下しており、このことが腫瘍の進展に影響を及ぼしているものと考えられた。癌細胞内のAkt シグナル伝達系の研究は以前より多く報告されているが、癌関連線維芽細胞内のAkt シグナルに関しては今まで解明されていなかった。今回の研究結果より、Akt によるGirdin のリン酸化を標的とする治療は癌細胞のみならず癌関連線維芽細胞にも影響を及ぼすことで、より高い治療効果を発揮するものと期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
腫瘍微小環境を形成している細胞のうち癌関連線維芽細胞において１）GirdinがAktによるリン酸化をうけること、２）Girdinのリン酸化が腫瘍形成に重要な役割を果たすことを世界に先駆けて明らかにした点で重要な進展があった。本成果は癌細胞に加え、癌関連線維芽細胞も癌の治療標的になることを示した。
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| 今後の研究の推進方策 |
GirdinはAktキナーゼに加え、EGFレセプター、Srcキナーゼによってもリン酸化を受けることが明らかになっており、腫瘍形成におけるこれらのリン酸化の意義を統合的に解析していくことが今後重要であると考えている。
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