Ａｋｔキナーゼによるアクチン結合蛋白Ｇｉｒｄｉｎのリン酸化修飾と疾患

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 22117005
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 高橋 雅英 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40183446)
• 研究分担者: 榎本 篤 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20432255)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: Girdin / Aktキナーゼ / NMDA受容体 / 海馬 / シナプス形成 / 長期記憶

研究実績の概要

海馬神経細胞におけるシナプス可塑性は様々な記憶の形成に関与していると考えられている。これまでの研究により、海馬のシナプス可塑性に関与するシグナル伝達としてBDNF/TrkB/Akt 経路が重要であることが報告されているが、リン酸化酵素であるAkt がどのように活動依存的な神経可塑性を制御しているかは不明であった。われわれのこれまでの研究により、Girdin がAkt の基質となることが明らかとなっていたが、脳内におけるリン酸化Girdin の役割については未解明であった。本年度の研究によりGirdin が記憶に関わる新たな分子であることを細胞生物学的手法および遺伝子改変マウスを用いて明らかにした。海馬培養神経細胞をBDNF で刺激するとGirdin のリン酸化が亢進することを発見した。GirdinのAktによるリン酸化部位に変異を導入した遺伝子改変マウスの形態学的、電気生理学的解析により、変異マウスでは未熟なシナプスの形成や電気的な伝達効率を伴う可塑性の減少及び長期記憶の障害が観察された。さらに、Girdin はNMDA 受容体及びSrc キナーゼと複合体を形成し、細胞の興奮性に関与することが明らかになった。したがって、BDNF/TrkB/Akt シグナルによるGirdin のリン酸化は、NMDA 受容体の活性化を介して海馬のシナプス可塑性の維持と長期記憶形成を担っている重要な分子であることが強く示唆された。記憶は認知症や統合失調症などの神経精神疾患で認められる認知障害に関わっており、本研究成果は神経精神疾患に認められる記憶障害の病態解明だけではなく、新規の治療薬や診断方法の開発に役立つことが期待される。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Akt-girdin signaling in cancer-associated fibroblasts contributes to tumor progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Yamamura, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Takuya Kato, Shinji Mii, Yuji Kondo, Kaori Ushida, Kaoru Niimi, Nobuyuki Tsunoda, Masato Nagino, Shu Ichihara, Koichi Furukawa, Kengo Maeda, Toyoaki Murohara, Masahide Takahashi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 75 ページ: 813-823
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1317
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Girdin is phosphorylated on tyrosine 1798 when associated with structures required for migration (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Omori, Masato Asai, Daisuke Kuga, Kaori Ushida, Tetsuya Izuchi, Shinji Mii, Atsushi Enomoto, Naoya Asai, Masato Nagino, Masahide Takahashi
  • 雑誌名: Biochem. Biopys. Res. Commun. 巻: 458 ページ: 934-940
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.065
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of cargo-specific endocytosis by dynamin 2 GTPase-activating protein girdin (2014)
  • 著者名/発表者名: Liang Weng, Atsushi Enomoto, Hiroshi Miyoshi, Kiyofumi Takahashi, Naoya Asai, Nobuhiro Morone, Ping Jiang, Jian An, Takuya Kato, Keisuke Kuroda, Takashi Watanabe, Masato Asai, Maki Ishida-Takagishi, Yoshiki Murakumo, Hideki Nakashima, Kozo Kaibuchi, Masahide Takahashi
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 33 ページ: 2098-2112
  • DOI: 10.15252/embj.201488289
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Girdin phosphorylation is crucial for synaptic plasticity and memory: A potential role in the interaction of BDNF/TrkB/Akt signaling with NMDA receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Nakai, Taku Nagai, Motoki Tanaka, Norimichi Itoh, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Masato Asai, Shinnnosuke Yamada, Ali Bin Saifullah, Masahiro Sokabe, Masahide Takahashi, Kiyofumi Yamada
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 34 ページ: 14995-15008
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2228-14.2014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Akt/girdin signaling in cancer progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahide Takahashi
  • 学会等名: 2nd International symposium on protein modification in pathogenic dysregulation of signaling
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都、港区）
  • 年月日: 2015-01-23 – 2015-01-24
  • 招待講演
• [学会発表] Akt signaling in cancer-associated fibroblasts contributes ot tumor progression via Girdin phosphorylation (2014)
  • 著者名/発表者名: 山村由美子、浅井直也、榎本篤、加藤琢哉、三井伸二、近藤裕史、前田健吾、室原豊明、高橋雅英
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるAkt結合蛋白Girdinの関与の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山村由美子、浅井直也、榎本篤、加藤琢哉、前田健吾、室原豊明、高橋雅英
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県、広島市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [備考] 記憶に関係する新たな分子メカニズムを解明
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical/dbps_data/_material_/nu_medical/_res/topix/2014/girdin_20141106jp.pdf