| 研究概要 |
我々は、新規直鎖状ポリユビキチン鎖を生成するユビキチンリガーゼ複合体LUBACを同定し、LUBACが生理的には古典的NF-κBシグナル制御に重要な役割を果たすことを見いだした。本年度の研究で我々は、HOIL-1LとHOIPという2つに加えて、LUBACの新規サブユニットとしてSHARPINを同定した(Nature,2011)。さらに、SHARPIN欠損マウスは重篤な慢性皮膚炎を発症するが、この原因がLUBAC複合体の減少に伴うNF-κB活性化の低下に起因することを明らかにした。また、癌細胞におけるLUBACの役割を解析し、LUBACは骨肉腫細胞の肺転移に関わることを報告した(Int.J.Oncl.,2012)。加えて、LUBACの構成サブユニットの構造解析にも着手した(Biomol.NMR Assign.,in press,EMBO Rep.,in press)。特に、新学術領域研究において我々は、LUBACによるNF-κBを負に制御する脱ユビキチン化酵素としてA20とCYLDを同定した。CYLDは直鎖状ユビキチン鎖を分解することでLUBACを抑制していたが、A20は直鎖状ユビキチン鎖を分解できないにも拘わらず、LUBACに対して抑制効果を示した。その原因として我々は、A20のC末端7番目のzinc fingerドメイン(ZF7)が直鎖状ユビキチンに特異的に結合することが重要であることを見いだし、A20 ZF7と直鎖状ユビキチンとの構造基盤を解明している。
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