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2013 年度 実績報告書

翻訳後修飾によるシグナル伝達制御とその破綻に起因する疾患の数理モデル

計画研究

研究領域翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
研究課題/領域番号 22117008
研究機関東京大学

研究代表者

市川 一寿  東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (20343626)

研究期間 (年度) 2010-06-23 – 2015-03-31
キーワード細胞シミュレーション / NF-kB / 核移行 / 振動 / ストレス顆粒 / 反応拡散
研究概要

1)核内外移行を繰り返すことにより生ずるNF-kBの振動のパーターンが、タンパク質の拡散定数、核/細胞質体積比(N/C比)、核膜輸送量などの空間パラメータにより大きく変化することを数理モデルによって見出しているが、H25年度は拡散定数が振動パターを変化させるメカニズムを明らかにした。核内NF-kBの振動継続のためには①核内NR-kB量のリセット、②そのために十分量のIkB流入が必要であること、③十分量のIkBを核へ供給するためには核から離れた細胞質にIkBを蓄えておく必要があり、この細胞質領域がIkBの「溜池」として機能する必要があること、④細胞質「溜池」にIkBを十分量蓄えるためには大きな拡散定数(特にIkBの)が必要であることを明らかにした。もし①~④が正しければIkBの拡散定数だけを大きくすれば細胞質「溜池」に十分量のIkBが蓄えられ、それが核内に流入することによりNF-kBをリセットし、振動が継続するはずである。実際シミュレーションによりこれを確認し、①~④のメカニズムの正しさを強く示唆する結果を得た。
2)次に、古典的経路でのRelAに比べて研究の遅れている非古典的経路のRelB活性制御のメカニズムについて複数のモデルを検討し、実験結果との整合性を考慮してモデルを絞り込んだ。
3)ストレス顆粒(SG)形成のモデルに関して、stochastic simulation(SS)のプログラムを拡張し、微小管上のSG確率的輸送を扱えるようにした。シミュレーションの結果、SG形成個数、time courseにおいて実験と非常によく一致する結果を得、SG形成のメカニズムを明らかにした。
4)領域の若手研究者育成活動として若手ワークチョップにおいて細胞シミュレーションの具体例を取り上げながら講習を行い、かつホームページ上に例題を載せ公開した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

①拡散係数がなぜNF-kBの振動に影響を与えるかの詳細なメカニズムを明らかにした。本来拡散定数は物質固有の値であるが、細胞内においてはオルガネラの分布、密度、大きさ(面積)によって実効的な値が変化すると考えられる。拡散定数は細胞生物学においては大きく扱われてこなかったが、一方で細胞分裂のときはもちろん、hypoxiaやウイルス感染によってオルガネラ分布が大きく変化することが報告されている。従ってオルガネラの変化による実行拡散定数の変化は今後の細胞生物学において重要になると考えられ、本研究によってその先鞭をつけた。
②SG形成のSSを世界に先駆けて実現し、そのメカニズムを明らかにした。
③細胞生物学において数理的研究をできる若手の育成を行った。
以上のように、おおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

1)実際の細胞の連続電顕写真からオルガネラを抽出してコンピュータ上に再構成し(TiCS:True intraCellular Space)、TiCSにおけるNF-kB制御のメカニズムをさらに追及する。TiCSシミュレーションは従来方法で行うと超大規模シミュレーションとなるため、世界最高速のスパコンでも実用的シミュレーションが困難であると予想される。そこで計算量を数ケタ低減するための方策を編み出す。
2)NF-kB制御の古典的経路のメカニズムを明らかにする。
3)SG形成制御の予測を行い、実験で検証する。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 8件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Regulation of signal transduction by spatial parameters: a case in NF-kB oscillation2014

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa, K., Ohshima, D., and Sagara, H.
    • 雑誌名

      IET Systems Biology

      巻: 9 ページ: 41-51

    • DOI

      10.1049/iet-syb.2013.0020

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Spatial chaos and complexity in the intracellular space of cancer and normal cells2013

    • 著者名/発表者名
      Pham, T.D., and Ichikawa, K.
    • 雑誌名

      Theoretical Modeling and Medical Biology

      巻: 10 ページ: 62

    • DOI

      10.1186/1742-4682-10-62

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of NF-kB Oscillation by Spatial Parameters in True Intracellular Space (TiCS)2013

    • 著者名/発表者名
      Ohshima, D., Sagara, H., and Ichikawa, K.
    • 雑誌名

      2013 International Symposium on Computational Models for Life Sciences, AIP Conf.Proc.

      巻: 1559 ページ: 5-11

    • DOI

      10.1063/1.4824990

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Critical role of transient activity of MT1-MMP for ECM degradation in invadopodia2013

    • 著者名/発表者名
      Watanabe, A., Hoshino D., Koshikawa, N., Seiki, M., Suzuki, T., and Ichikawa, K.
    • 雑誌名

      PLoS Comp.Biol.

      巻: 9 ページ: e1003086

    • DOI

      10.1371/annotation/b41ed85a-11d1-483a-a7ac-9d06f0c8669a

    • 査読あり
  • [雑誌論文] シミュレーションによるがん浸潤初期過程の動的理解2013

    • 著者名/発表者名
      市川一寿
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 31 ページ: 2932-2938

  • [雑誌論文] 転写因子NF-kBの振動パターンに大きな影響を与える3次元細胞内空間構造2013

    • 著者名/発表者名
      大島大輔・市川一寿
    • 雑誌名

      生化学

      巻: 85 ページ: 430-437

  • [学会発表] Analysis of regulatory mechanisms of transcription factor NF-kB in 3D spherical computational cell model2013

    • 著者名/発表者名
      D. Ohshima and K. Ichikawa
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20131203-20131203
  • [学会発表] Regulation of NF-kB Oscillation by Spatial Parameters in True Intracellular Space (TIS)2013

    • 著者名/発表者名
      K. Ichikawa, H. Sagara and D. Ohshima
    • 学会等名
      CMLS-13
    • 発表場所
      Sidney, Australia
    • 年月日
      20131127-20131127
    • 招待講演
  • [学会発表] がん浸潤初期過程の研究におけるシミュレーションと実験の相互作用2013

    • 著者名/発表者名
      市川一寿
    • 学会等名
      文部科学省・科学研究費補助金・新学術領域研究「修飾シグナル病」、若手ワークショップ
    • 発表場所
      伊香保
    • 年月日
      20131021-20131021
    • 招待講演
  • [学会発表] Predictive dynamic regulation of MT1-MMP at invadopodia by mathematical modeling and computer simulation2013

    • 著者名/発表者名
      K. Ichikawa
    • 学会等名
      Tsukuba Global Science Week 2013
    • 発表場所
      つくば
    • 年月日
      20131004-20131004
    • 招待講演
  • [学会発表] 細胞内3次元空間がNF-kBの振動に与える影響2013

    • 著者名/発表者名
      市川一寿
    • 学会等名
      第86回日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      20130912-20130912
    • 招待講演
  • [学会発表] がんの浸潤最初期ダイナミクスの理解によって転移抑制を目指す2013

    • 著者名/発表者名
      市川一寿
    • 学会等名
      応用数理学会2013年度年会オーガナイズドセッション
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      20130910-20130910
    • 招待講演
  • [学会発表] Signal Transduction in Real Intracellular Space2013

    • 著者名/発表者名
      D. Ohshima, H. Sagara, T.D. Pham, K. Ichikawa
    • 学会等名
      35th IEEE EMBC Full-day Workshop on Current Challenging Image Analysis and Information Processing in Life Sciences
    • 発表場所
      Osaka
    • 年月日
      20130703-20130703
    • 招待講演
  • [学会発表] Segmentation of Endoplasmic Reticulum in Intracellular Space2013

    • 著者名/発表者名
      N. Nguyen-Thanh, T.D. Pham, H. Sagara, K. Ichikawa
    • 学会等名
      35th IEEE EMBC Full-day Workshop on Current Challenging Image Analysis and Information Processing in Life Sciences
    • 発表場所
      Osaka
    • 年月日
      20130703-20130703
    • 招待講演
  • [学会発表] Characterization of cancer and normal intracellular images by the power law of a fuzzy partition functional2013

    • 著者名/発表者名
      T.D. Pham, K. Ichikawa
    • 学会等名
      Int. Conf. Image Analysis and Recognition (ICIAR 2013)
    • 発表場所
      Povoa de Varzim, Portuga
    • 年月日
      20130626-20130628
    • 招待講演
  • [図書] Nuclear Boundary and Pore Detection in SEM Images2014

    • 著者名/発表者名
      Isabel Schwende, Tuan D. Pham, and Kazuhisa Ichikawa
    • 総ページ数
      13
    • 出版者
      Springer-Verlag Berlin Heidelberg
  • [備考] 東京大学医科学研究所腫瘍数理分野ホームページ

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/mathcancer/

  • [備考] 新学術領域「修飾シグナル病」ホームページ

    • URL

      http://shushoku-signal.com/

URL: 

公開日: 2015-05-28  

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