多能前駆細胞からT細胞系列への運命決定の分子機構の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 22118004
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 河本 宏 独立行政法人理化学研究所, 免疫発生研究チーム, チームリーダー (00343228)
• 研究分担者: 岩間 厚志 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70244126) ; 谷内 一郎 独立行政法人理化学研究所, 免疫転写制御研究チーム, チームリーダー (20284573)
• キーワード: 系列決定 / 分化停止 / 自己複製 / チェックポイント / 転写因子 / 前駆細胞

研究概要

この研究計画の目標は、造血幹細胞からT前駆細胞が生成するまでの過程の分子機構を明らかにすることである。アプローチとして、前駆細胞の分化停止や分化再開を誘導する系を用いることにより、細胞分化の節目となるチェックポイントを明らかにし、さらにそのチェックポイントのステップのキーとなる外的因子および内的因子を明らかにしようとする戦略をとる。
我々が提唱してきた「ミエロイド基本型モデル」では、造血幹細胞は赤血球系への分化能とB細胞への分化能を順次失ってミエロイド-T前駆細胞になり、この前駆細胞がミエロイド系の分化能を失うことによりT細胞系列へ完全に決定された前駆細胞になる。本年度は、この最終ステップに焦点を当てた。
一般に、あるステップが分化の「節目」となるチェックポイントであることは、特定の条件下においてそのステップの直前の段階で分化を停止させ得ること、さらに分化停止した細胞が自己複製サイクルに入ることを示すことにより、明確にすることができる。
我々は、固相化したNotchリガンドと数種類のサイトカインによりマウスの造血前駆細胞を培養すると、ミエロイド-T前駆細胞段階で分化が停止すること、その分化停止した前駆細胞が自己複製し増え続けることを見いだした。さらに、転写因子Bcl11bを欠損したマウスでは、同じ段階で分化停止と自己複製がみられることを明らかにした。すなわち、T細胞系列への決定過程が分化チェックポイントであることが明らかになり、またそれがBcl11bに依存性であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] The role of the basic helix-loop-helix transcription factor Dec1 in the regulatory T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Miyazaki M, Guo Y, Yamasaki N, Kanno M, Honda Z, Oda H, Kawamoto H, Honda H
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 185 ページ: 7330-7339
  • 査読あり
• [雑誌論文] An essential developmental checkpoint for production of the T cell lineage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikawa, T, S Hirose, K Masuda, K Kakugawa, R Satoh, A Shibano-Satoh, R Kominami, Y Katsura, H Kawamoto.
  • 雑誌名: Science 巻: 329 ページ: 93-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant induction of LMO2 by the E2A-HLF chimeric transcription factor and its implication in leukemogenesis of B-precursor ALL with t(17;19). (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirose K, T Inukai, J Kikuchi, Y Furukawa, T Ikawa, H Kawamoto, S H Oram, B Gottgens, N Kiyokawa, Y Miyagawa, H Okita, KAkahane, X Zhang, I.Kuroda, H Honna, K Kagami, K Goi, Hu Kurosawa, A T Look, H Matsui, T Inaba, Kanji Sugita.
  • 雑誌名: Blood 巻: 116 ページ: 962-970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biphasic Aire expression in early embryos and in medullary thymic epithelial cells prior to end-stage terminal differentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Nishikawa, F.Hirota, M.Yano, H.Kitajima, J.Miyazaki, H.Kawamoto, Y.Mouri, M.Matsumoto
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 巻: 207 ページ: 963-971
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poised lineage specification in multipotent hematopoietic progenitor cells by the polycomb protein Bmi1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oguro H, Y Jin, H Ichikawa, T Ikawa, S Yamazaki, H Kawamoto, H Nakauchi, A Iwama
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 5 ページ: 279-286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innate production of Th2 cytokines by adipose tissue-associated c-Kit+Sca-1+ lymphocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Moro, T.Yamada, M.Tanabe, T.Takeuchi, T.Ikawa, H.Kawamoto, J-I.Furusawa, M.Ohtani, H.Fujii, S.Koyasu
  • 雑誌名: Nature 巻: 463 ページ: 540-544
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro human G-CSF mobilized CD34+ derived T-cell progenitors fully mature in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Meek B, S Cloosen, C Borsotti, J Van Elssen, J Vanderlocht, M Schnijderberg, M van der Poel, B Leewis, R Hesselink, M G Manz, Y Katsura, H Kawamoto, W TV Germeraad, G MJ Bos
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 261-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of functional NKT cells in vitro from embryonic stemcells bearing rearranged invariant Vα14-Jα18 TCRα gene (2010)
  • 著者名/発表者名: Watarai H, A Rybouchkin, N Hongo, Y Nagata, S Sakata, E Sekine, N Dashtsoodol, T Tashiro, S-I Fujii, K Shimizu, K Mori, K.Masuda, H Kawamoto, H Koseki, M Taniguchi
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 230-237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymic cysts originate from Foxn1 positive thymic medullary epithelium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Vroegindeweij, E., S Crobach, M Itoic, R Satoh, S Zuklys, C Happee, W TV Germeraad, J J Cornelissen, T Cupedo, G A Hollander, H Kawamoto, W van Ewijk
  • 雑誌名: Mol.Immunol. 巻: 47 ページ: 1106-1113
  • 査読あり
• [学会発表] An essential developmental checkpoint for production of the T cell lineage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa, Kawamoto Hiroshi, et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-24
• [図書] もっとよくわかる!免疫学(実験医学別冊) (2011)
  • 著者名/発表者名: 河本宏
  • 総ページ数: 221
  • 出版者: 羊土社