ＭＤＳ原因遺伝子の同定と解析を通じた細胞分化制御システムの解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 22118005
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 細胞分化 / エピゲノム / MDS

研究実績の概要

本計画研究班の目的は、造血細胞の分化システムの解明を目標として、その異常が前面に出た疾患である骨髄異形成症候群（MDS）の分化コース逸脱メカニズムを分子レベルで解明することである。また、次世代シーケンサを用いた大量ゲノム・エピゲノム解析技術を確立して、解析サービスを北村班内外の、造血研究以外を含んだ広い範囲の研究者に提供し、細胞分化の統合的理解を進める、の二点である。具体的な研究内容としては、以下の三本柱の研究を進めてきた。(1)MDSに特徴的な７番染色体長腕欠失(7q-)の複数存在すると想定される責任遺伝子候補の同定と機能解析。(2)エピゲノム制御の正常造血および異常造血細胞分化への関与。(3)片アレル欠失効果メカニズムの解明。
平成26年度の研究は当初計画の枠内で行われた。 (1)に関してはエンドソーム蛋白質であるSAMD9/SAMD9Lの機能や、モデル動物におけるMDSやAMLの関与が2013年までに解明され一流誌(Cancer Cell)に掲載されたので、これら以外の責任候補の同定を試みて、ゲノム編集法をiPS細胞に応用し、染色体大領域欠損を人工的に作製し、その表現型を観察する新しいテクニックを試みた。(2)では、脱メチル化剤によるMDS芽球の赤血球系への分化メカニズムの解明を、白血病細胞株や臍帯血の初代培養による造血実験系を用いた実験系で推進した。この過程で、次世代シーケンサを用いた、エピゲノム解析系を多数確立し、北村班内外の研究者に提供している。(3)では、(2)で確立された手法を用いて、モノソミー7を有する白血病細胞株を解析中であるが、遺伝子により、転写レベル、翻訳効率レベル、エピゲノム修飾レベルなど、様々なメカニズムが存在することが明らかとなってきた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou H-A, Chou W-C, Nagamachi A, Kawabata K, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol J-B, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien H-F, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Ebihara Y, Tsuji K, Honda Zi, Takubo K, Suda T, Oda H, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 ページ: e8742
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLL fusion proteins link transcriptional coactivators to previously active CpG-rich promoters. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Kawaguchi M, Kanai A, Matsui H, Kawamura T, Inaba T, Kitabayashi I, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 42 ページ: 4241-4256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel functional small RNAs are selectively loaded onto mammalian Ago1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa N, Okuyama K, Ogata J, Kanai A, Helwak A, Takamatsu M, Imadome K, Takakura K, Chanda B, Kurosaki N, Yamamoto H, Ando K, Matsui H, Inaba T, Kotani A.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 42 ページ: 5289-5301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapies with NS5A, NS3 and NS5B inhibitors on different genotypes of hepatitis C virus in human hepatocyte chimeric mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami E, Imamura M, Hayes CN, Abe H, Hiraga N, Honda Y, Ono A, Kosaka K, Kawaoka T, Tsuge M, Aikata H, Takahashi S, Miki D, Ochi H, Matsui H, Kanai A, Inaba T, McPhee F, Chayama K.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 58 ページ: 2105-2112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukaemic transformation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Harada H, Matsui H, Oshima M, Yui M, Harada Y, Tanaka S, Mochizuki-Kashio M, Wang C, Saraya A, Muto T, Hayashi Y, Suzuki K, Nakajima H, Inaba T, Koseki H, Huang G, Kitamura T, Iwama A.
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 5 ページ: 4177
  • 査読あり
• [学会発表] SETBP1 Mutations Drive Leukemic Transformation in ASXL1-Mutated MDS (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue D., Matsu H., Hsin-An Hou,Wen-Chien Chou, Nagamachi A.,Kitaura J.,Kawabata K.C.,Togami K., Nagase R.,Horikawa S.,Saika M.,Mico JB.,Hayashi Y., Harada Y.,Harada H., Hwei-Fang Tien, Omar Abdel-Wahab, Kitamura T.
  • 学会等名: 第56回アメリカ血液学会
  • 発表場所: サンフランシスコ,USA
  • 年月日: 2014-12-04 – 2014-12-09
• [学会発表] Generation and Analysis of a Novel Mouse Model for Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) with Acquired Expression of c-CBLQ367P (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakata Y., Ueda T., Nagamachi A., Wolff L., Ogawa S., Inaba T., Honda H.
  • 学会等名: 第56回アメリカ血液学会
  • 発表場所: サンスランシスコ,USA
  • 年月日: 2014-12-04 – 2014-12-09
• [学会発表] Roles of translational machinery in epigenetic therapy in MDS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A., Matsui H., Kanai A., Inaba T.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] EED, a subunit of PRC2, plays an essential role in maintenance of adult hematopoietic stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K., Ueda T., Nagamachi A., Yamasaki N., Nakata Y., Inaba T., Honda H.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Role of Fbxl10, a histone demethylase, in MLL-AF9-induced leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda T.,Nagamachi A.,Nakata Y.,Yamasaki N.,Inaba T.,Honda H.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Roles of translational machinery in epigenetic therapy in MDS (2014)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27