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血管網形成過程において、血管成長の最前線(vascular front)では血管Tip細胞が旺盛に糸状仮足を伸ばしつつ遊走し、後続の血管網はそのパターニングをもとに形成される。発生期網膜において、神経グリアの1つであるアストロサイトが血管よりも先にネットワーク構造を形成し、それを鋳型としてTip細胞の糸状突起が誘導されるという「血管-神経クロストーク」が存在する。本研究はこのTip細胞とアストロサイトの相互作用に関与する細胞・分子メカニズムを解明することを目的として遂行された。
組織酸素応答システムは血管の酸素運搬能という本来の機能からして、血管発生に極めて重要なfactorであると考えられる。我々は、この組織酸素応答のmaster regulatorであるHIF-1αが発生期網膜においては神経網膜、特に未分化神経前駆細胞に発現していることを見出した。神経網膜特異的HIF-1αノックアウトマウスは、アストロサイトの鋳型の形成が疎であり、Tip細胞が糸状仮足を伸ばす足掛かりとなる細胞外マトリックスのネットワークも疎であった。この原因として、神経網膜から放出されるPDGF-Aの発現が低下しているため、アストロサイトの増殖が減少していることが原因と考えられた。そこで神経網膜特異的HIF-1αノックアウトマウスにPDGF-Aを添加したところ、アストロサイト、だけでなく血管の表現型も打ち消された。これらの結果は、血管Tip細胞とアストロサイトの相互作用の上流で、神経網膜の酸素応答システムが作動して、これを制御していることを示唆している。
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