計画研究
神経軸索は発生期に誘引・反発分子の作用により特異的な標的へ誘導される。大脳皮質は、各層のニューロンが異なる入出力を持ち、領野毎にも投射パターンが異なるなど、複雑なネットワークを作る。これまでに多くの軸索ガイダンス分子が同定されているが、大脳皮質軸索の形成を制御する仕組みは十分に解明されていない。本研究では、シグナル分子、受容体、細胞外マトリックスなどの観点から神経回路構築を研究し、大脳皮質の多様性獲得の分子機構を解明することを目的としている。ヘパラン硫酸は、プロテオグリカンに共有結合した直鎖状の糖鎖であり、多種類のシグナル分子と相互作用し、細胞の増殖、分化、移動、軸索ガイダンス、シナプス形成などを制御する。我々は、ヘパラン硫酸の６位の硫酸基を選択的に脱硫酸化し細胞間シグナル伝達を調節するスルファターゼSulf1/Sulf2の軸索ガイダンスにおける役割を検討してきた。Sulf1/Sulf2ダブルノックアウトマウスにおける皮質脊髄路異常の分子機構を追求し、ヘパラン硫酸糖鎖の過剰硫酸化による軸索ガイダンス蛋白の分布異常により軸索伸長が異常になることを明らかにした（現在論文投稿準備中）。更に、純系マウス系統は生後直ぐに死亡するため胎児期の解析が中心であったが、交雑した遺伝的背景では成獣まで生存することを見出し、成獣脳の皮質脊髄路を詳しく調べた。その結果、錐体交差の異常、中脳への異常繊維の残存などがあることを明らかにした。
2: おおむね順調に進展している
大脳皮質の主要な出力の１つである皮質脊髄路の形成にヘパラン硫酸糖鎖の硫酸化修飾が重要なことを明らかにすることができた。また、Sulf1/Sulf2ダブルノックアウトマウスが成獣まで生存する系を作り、精細な神経回路解析を進めた。
Sulf1/Sulf2ダブルノックアウトマウスの成獣脳での異常を解析することにより、精細な解剖学的観察に基づいて、各種神経経路の異常、胎児期の異常繊維の運命などを調べる。Sulf1は前頭皮質に発現が多く、高次脳機能との関連も示唆されるため、霊長類脳における発現、Sulf1ノックアウトマウスにおける皮質ニューロンの形態・機能異常についても調べる。
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Scientific reports
巻: 3 ページ: 1402
doi: 10.1038/srep01402
Neuroscience Research
巻: 77 ページ: 234-241
doi: 10.1016/j.neures.2013.09.009.
医学のあゆみ
巻: 245 (7) ページ: 600-602
