大脳新皮質の層構造と機能

2010 年度 実績報告書

• 研究領域: 神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築
• 研究課題/領域番号: 22123008
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三品 昌美 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80144351)
• キーワード: 神経科学 / 脳神経疾患 / 遺伝子 / 大脳新皮質 / IL1RAPL1 / PTPδ / シナプス形成 / 精神遅滞

研究概要

大脳新皮質第4層特異的Eag2遺伝子に誘導型CrePR遺伝子を挿入したマウスを標的遺伝子組換えにより作成した。さらに、Eag2-CrePRマウスをCre依存的にジフテリア毒素Aを発現するNSE-DTAマウスと掛け合わせ、RU-486の投与によりCrePRの組換え酵素を活性化し、大脳新皮質第4層の神経細胞が誘導除去されることを示した。平行して、大脳新皮質第5層特異的に発現するFezf2遺伝子にCre遺伝子を挿入した標的遺伝子組換えベクターを構築した。また、精神遅滞と自閉症の原因分子である膜蛋白質インターロイキン-1レセプターアクセサリープロテインライク1(IL1RAPL1)が培養大脳神経細胞においてシナプス形成を誘導することを見いだした。シナプス形成誘導能は興奮シナプス特異的であり、IL1RAPL1の細胞外領域が重要であることを明らかにした。IL1RAPL1の細胞外領域に結合する分子を探索し、神経細胞のシナプス後部に存在する膜蛋白質IL1RAPL1が連結する相手の神経細胞のシナプス前部に存在する膜蛋白質受容体型チロシン脱リン酸化酵素(PTP)δと互いに結合することにより、神経細胞間のシナプス形成を促進することを見出した。これらの成果から、IL1RAPL1の欠損が脳神経ネットワーク形成の不全を引き起こし、精神遅滞と自閉症の引き金となっていると考えられる。今回の発見は、シナプス形成の障害が精神疾患を引き起こす経路となることを示唆している。さらに、精神遅滞原因遺伝子IL1RAPL1を欠損させる標的遺伝子組換えベクターを構築し、欠損マウスを作製した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification and characterization of a novel zebrafish semaphorin (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, M., Masuda, T., Mikami, Y., Kimura, M., Yoshida, T., Mishina, M., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 巻: 488 ページ: 215-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] NR3A-containing NMDA receptors promote neurotransmitter release and spike timing-dependent plasticity (2011)
  • 著者名/発表者名: Larsen, R.S., Corlew, R.J., Henson, M.A., Roberts, A.C., Mishina, M., Watanabe, M., Lipton, S.A., Nakanishi, N., Perez-Otano, I., Weinberg, R.J., Philpot, B.D.
  • 雑誌名: Nature Neurosci. 巻: 14 ページ: 338-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamate receptor δ2 is essential for input pathway-dependent regulation of synaptic AMPAR contents in cerebellar Purkinje cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki, M., Miyazaki, T., Azechi, H., Abe, M., Natsume, R., Hagiwara, T., Aiba, A., Mishina, M., Sakimura, K., Watanabe, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 31 ページ: 3362-3374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential interactions of cerebellin precursor protein (Cbln) subtypes and neurexin variants for synapse formation of cortical neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Joo, J., Lee, S., Uemura, T., Yoshida, T., Yasumura, M., Watanabe, M., Mishina, M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 406 ページ: 627-632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remodeling of monoplanar Purkinje cell dendrites during cerebellar circuit formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Yamaguchi, K., Eiraku, M., Sato, M., Takata, N., Kiyohara, Y., Mishina, M., Hirase, H., Hashikawa, T., Kengaku, M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(E-pub) ページ: e20108
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL1RAPL1 associated with mental retardation and autism mediates synapse formation by trans-synaptic interaction with PTPδ (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T., Yasumura, M., Uemura, T., Lee, S., Ra, M., Taguchi, R., Iwakura, Y., Mishina, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 31 ページ: 13485-13499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strain differences in stress responsivity are associated with divergent amygdala gene expression and glutamate-mediated neuronal excitability (2010)
  • 著者名/発表者名: Mozhui, K., Karlsson, R-M., Kash, T.L., Ihne, J., Norcross, M., Patel, S., Farrell, M.R., Hill, E., Martin, K., Camp, M., Fitzgerald, P.J., Ciobanu, D.C., Sprengel, R., Mishina, M., Wellman, C.L., Winder, D.G., Williams, R.W., Holmes, A.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 30 ページ: 5357-5367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-synaptic interaction of GluRδ2 and neurexin through Cbln1 mediates synapse formation in the cerebellum (2010)
  • 著者名/発表者名: Uemura, T., Lee, S., Yasumura, M., Takeuchi, T., Yoshida, T., Ra, M., Taguchi, R., Sakimura, K., Mishina, M.
  • 雑誌名: Cell 巻: 141 ページ: 1068-1079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific involvement of postsynaptic GluRN2B-containing NMDA receptors in the developmental elimination of corticospinal synapses (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohno, T., Maeda, H., Murabe, N., Kamiyama, T., Yoshioka, N., Mishina, M., Sakurai, M.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 107 ページ: 15252-15257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of NMDA receptor channel ε4 subunit (GluN2D) in the effects of phencyclidine, but not methamphetamine (2010)
  • 著者名/発表者名: Hagino, Y., Kasai, S., Han, W., Yamamoto, H., Nabeshima, T., Mishina, M., Ikeda, K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 5(E-pub) ページ: e13722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of glutamate receptor GluRδ2 in adult Purkinje cells causes multiple innervation of climbing fibers by inducing a berrant invasion to parallel fiber innervation territory (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T., Yamasaki, M., Takeuchi, T., Sakimura, K., Mishina, M., Watanabe, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 30 ページ: 15196-15209
  • 査読あり
• [雑誌論文] The physiological roles of vesicular GABA transporter during embryonic development : a study using knockout mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, R., Nakazato, Y., Takamori, S., Ebihara, S., Uematsu, M., Mishina, M., Miyazaki, J., Yokoyama, M., Konishi, S., Inoue, K., Fukuda, A., Fukumoto, M., Nakamura, K., Obata, K., Yanagawa, Y.
  • 雑誌名: Mol.Brain 巻: 3(E-pub) ページ: 40
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of a novel ligand for glutamate receptor δ2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Mishina, M., Uemura, T., Lee, S., Yasumura, M., Yoshida, T.
  • 学会等名: The 16th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2010-07-22