大脳新皮質の層構造と機能

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: 神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築
• 研究課題/領域番号: 22123008
• 研究機関: 立命館大学
• 研究代表者: 三品 昌美 立命館大学, 総合科学技術研究機構, 教授 (80144351)
• キーワード: 精神遅滞 / IL1-receptor accessory protein-like 1 / 大脳皮質 / 神経細胞 / シナプス形成 / シナプス間接着分子 / PTPδ / 自閉症

研究概要

IL1-receptor accessory protein-like 1(IL1RAPL1)は非症候性X染色体連鎖精神遅滞(nonsyndromic mental retardation)の原因遺伝子として同定され、その後、自閉症家系においてもその遺伝子変異が報告されている。培養大脳皮質神経細胞にIL1RAPL1を発現させると神経細胞のシナプス数が増加し、IL1RAPL1をknockdownするとシナプス数が減少することを見出した。また、in vivoにおいてもマウスの大脳皮質にIL1RAPL1を発現させると神経終末のVGIuT1が著しく増加し、ILIRAPLIKOマウスでは大脳皮質神経細胞のスパイン数が減少することから、IL1RAPL1は大脳皮質神経細胞のシナプス形成を制御すると考えられた。さらに、HEK293T細胞に発現させたIL1RAPL1は培養大脳皮質神経細胞のシナプス前部の分化を誘導する活性を示し、IL1RAPL1のシナプス形成誘導能は興奮性シナプスに特異的であった。IL1RAPL1の細胞外領域のみで大脳皮質神経細胞のシナプス前部の分化誘導活性を示すことから、細胞外領域に結合するタンパク質をaffinity chromatographyで精製し、受容体型チロシン脱リン酸化酵素(PTP)δを同定した。大脳皮質神経細胞をPTPδ KOマウスから調整するとIL1RAPL1のシナプス形成誘導能は消失したことから、IL1RAPL1とPTPδがシナプス間接着分子として働くことにより、大脳皮質神経細胞のシナプス形成を制御していることが明らかとなった。したがって、IL1RAPL1の欠損は神経ネットワーク形成の不全を引き起こし、精神遅滞と自閉症の引き金となっていると推定される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

「精神遅滞原因分子IL1RAPL1が大脳皮質シナプス結合を制御する機構の解析を進める」計画が順調に進展し、その成果をJournal of Neuroscience誌に発表した。また、IL1RAPL1欠損マウスが作成でき、学習、社会行動等の解析を進めることが出来た。

今後の研究の推進方策

精神遅滞と自閉症の原因分子であるIL1RAPL1がシナプス前部のPTPδと結合することにより大脳新皮質神経細胞のシナプス形成を誘導することを見出した。IL1RAPL1によるシナプス前部形成誘導はPTPδが必要充分であるが、PTPδはIL1RAPL1以外のシナプス後部分子とも相互作用しシナプス形成を誘導する。PTPδと結合するシナプス後部分子群を明らかにし、大脳シナプス形成誘導機能を検定する。また、IL1RAPL1欠損マウスにおける大脳新皮質の神経ネットワーク形成を解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Glutamate receptor δ1 induces preferentially inhibitory presynaptic differentiation of cortical neurons by interacting with neurexins through cerebellin pecursor protein (Cbln) subtypes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Misato Yasumura, Tomoyuki Yoshida, Sung-Jin Lee, Takeshi Uemura, Jae-Yeol Joo and Masayoshi Mishina
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 121 ページ: 705-716
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07631.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal isoform of an essential subunit of receptors for interleukin-1 family cytokines organizes synaptogensis in the brain. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Yoshida, Tomoko Shiroshima, Sung-Jin Lee, Misato Yasumura, Takeshi Uemura, Xigui Chen, Yoichiro Iwakura and Masayoshi Mishina
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 32 ページ: 2588-2600
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4637-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] GluRδ2 assembles four neurexins into trans-synaptic triad to trigger synapse formation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sung-Jin Lee, Takeshi Uemura, Tomoyuki Yoshida and Masayoshi Mishina
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 32 ページ: 4688-4701
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5584-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remodeling of monoplanar Purkinje cell dendrites during cerebellar circuit formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, M., Yamaguchi, K., Eiraku, M., Sato, M., Takata, N., Kiyohara, Y., Mishina, M., Hirase, H., Hashikawa, T., Kengaku, M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(E-pub) ページ: e20108
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0020108
  • 査読あり
• [雑誌論文] NMDA receptor signaling in oligodendrocyte progenitors is not required for oligodendrogenesis and myelination. (2011)
  • 著者名/発表者名: Biase, L. D., Kang, S., Potter, E., Fukaya, F., Pucak, M., Mishina, M., Calabresi, P., Bergles, D.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 31 ページ: 12650-12662
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2455-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL1RAPL1 associated with mental retardation and autismmediates synapse formation by trans-synaptic interaction with PTP8. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T., Yasumura, M., Uemura, T., Lee, S., Ra, M., Taguchi, R., Iwakura, Y., Mishina, M.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 31 ページ: 13485-13499
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2136-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein tyrosine phosphatase σ regulates the synapse number of zebrafish olfactory sensory neurons. (2011)
  • 著者名/発表者名: Chen, X., Yoshida, T., Sagara, H., Mikami, Y., Mishina, M.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 119 ページ: 532-543
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07411.x
  • 査読あり
• [学会発表] Glutamate Receptors to Brain Development and Function (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-15
• [学会発表] Synapse formation in the brain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina
  • 学会等名: The 14^<th> Annual Meeting of the Korean Society for Brain and Neural Science and the 4^<th> Molecular and Cellular Cognition Society-Asia Symposium.
  • 発表場所: Seoul, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] IL1RAPL1 associated with mental retardation and autismfunctions as a synaptogenic factor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Yoshida, Misato Yasumura, Masayoshi Mishina
  • 学会等名: 第34回日本神経科学会 Neurosci. Res. 71, e400-401 (2011).
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Glutamate receptor δ2 interacts with α- and ss- neurexins through Cbln1 for cerebellar synapse formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Uemura, Sung-jin Lee, Misato Yasumura, Tomoyuki Yoshida, Masayoshi Mishina
  • 学会等名: 第34回日本神経科学会 Neurosci. Res. 71, e108 (2011).
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Molecular insights into synapse formation from GluRδ2-neurexin and IL1RAPL1-RPTP systems. (2011)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina
  • 学会等名: ISN-ESN-2011 Satellite Meeting : The Synapse from Physiology to Pathology.
  • 発表場所: Stresa, Italy(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-07