大脳新皮質の層構造と機能

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築
• 研究課題/領域番号: 22123008
• 研究機関: 立命館大学
• 研究代表者: 三品 昌美 立命館大学, 総合科学技術研究機構, 教授 (80144351)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 神経科学 / 脳神経疾患 / 遺伝子 / 大脳新皮質 / シナプス / 学習 / 知的障害 / 自閉症

研究実績の概要

Interleukin-1 receptor accessory protein-like 1（IL1RAPL1）は非症候性のX染色体連鎖型知的障害の原因遺伝子の1つであり、自閉症の発症にも関連している。我々は、後シナプス膜に発現するIL1RAPL1が前シナプス膜に発現する受容体型チロシン脱リン酸化酵素PTPδと結合することで、興奮性シナプスの形成を制御していることを明らかにし、IL1RAPL1に遺伝子変異を持つ患者では、シナプス形成不全が知的障害や自閉症の発症の引き金になるとの考えを提唱した。今回、純系C57BL/6遺伝子背景の下にIL1RAPL1欠損マウスを作成し、脳機能に及ぼす影響を解析した。欠損マウスは空間参照記憶や作業記憶、恐怖記憶の遠隔記憶が障害され、行動の柔軟性が減少していた。さらに欠損マウスは自発的活動が亢進し、広い空間や高さに対する不安が軽減していた。これらの結果から、IL1RAPL1の欠損は学習、記憶、行動の柔軟性、社会性、自発活動、不安といった様々な脳機能に影響を及ぼすことが明らかとなった。興奮性シナプス形成を制御するIL1RAPL1は脳に広く発現していることから多様な神経回路の興奮－抑制のバランスさらには機能に影響すると考えられる。学習・記憶の障害や多動性は、IL1RAPL1遺伝子に変異を有する知的障害の患者の症状に対応している。IL1RAPL1欠損マウスでは恐怖記憶獲得時のin vivo扁桃体LTP誘導の低下が見られことが報告されており、IL1RAPL1の欠損によって脳の興奮性シナプスの形成障害が起こり、神経活動の興奮と抑制のバランスが崩れ、シナプス可塑性が低下することによって知的障害が引き起こされるのではないかと考えられる。また、行動の柔軟性や社会性の変化は、IL1RAPL1遺伝子の変異を有する自閉症患者の症状に関連すると思われる。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Tolerance to ethanol intoxication after chronic ethanol: role of GluN2A and PSD-95 (2015)
  • 著者名/発表者名: Rachel Anne Daut, Erica Faye Busch, Jessica Ihne, Daniel Fisher, Masayoshi Mishina, Seth Grant, Marguerite Camp and Andrew Holmes
  • 雑誌名: Addiction Biology 巻: 20 ページ: 259-262
  • DOI: 10.1111/adb.12110
  • 査読あり
• [雑誌論文] GluN2D-containing NMDA receptors mediate synaptic currents in hippocampal interneurons and pyramidal cells in juvenile mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Jakob von Engelhardt, Christina Bocklisch, Lars Toenges, Anne Herb, Masayoshi Mishina and Hannah Monyer
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 9 ページ: 96 (16 pages)
  • DOI: 10.3389/fncel.2015.00095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of splicing-dependent trans-synaptic adhesion by PTPδ-IL1RAPL1/IL-1RAcP for synaptic differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Yamagata, Tomoyuki Yoshida, Yusuke Sato, Sakurako Goto-Ito, Takeshi Uemura, Asami Maeda, Tomoko Shiroshima, Shiho Iwasawa-Okamoto, Hisashi Mori, Masayoshi Mishina and Shuya Fukai
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 ページ: 6926 (11 pages)
  • DOI: 10.1038/ncomms7926
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced stability of hippocampal place representation caused by reduced magnesium block of NMDA receptors in the dentate gyrus (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Hayashi, Yoko Nabeshima, Katsunori Kobayashi, Tsuyoshi Miyakawa, Koichi Tanda, Keizo Takao, Hidenori Suzuki, Eisaku Esumi, Shigeru Noguchi, Yukiko Matsuda, Toshikuni Sasaoka, Tesuo Noda, Jun-ichi Miyazaki, Masayoshi Mishina, Kazuo Funabiki and Yo-ichi Nabeshima
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 7 ページ: 44 (17 pages)
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-44
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophospholipid acyltransferases mediate phosphatidylcholine diversification to achieve the physical properties required in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Harayama, Miki Eto, Hideo Shindou, Yoshihiro Kita, Eiji Otshubo, Daisuke Hishikawa, Satoshi Ishii, Kenji Sakimura, Masayoshi Mishina and Takao Shimizu
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 20 ページ: 295-305
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.05.019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Opposing role of NMDA receptor GluN2B and GluN2D in somatosensory development and maturation (2014)
  • 著者名/発表者名: Miwako Yamasaki, Rieko Okada, Chihiro Takasaki, Shima Toki, Rie Natsume, Kenji Sakimura, Masayoshi Mishina, Tetsuo Shirakawa and Masahiko Watanabe
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 34 ページ: 11534-11548
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1811-14.2014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of GluN2A-containing NMDA receptors impairs extra-dimensional set-shifting (2014)
  • 著者名/発表者名: Kristin Marquardt, Monica Saha, Masayoshi Mishina, Jared W. Young and Jonathan L. Brigman
  • 雑誌名: Genes, Brain and Behavior 巻: 13 ページ: 611-617
  • DOI: 10.1111/gbb.12156.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL1RAPL1 knockout mice show spine density decrease, learning deficiency, hyperactivity and reduced anxiety-like behaviours (2014)
  • 著者名/発表者名: Misato Yasumura, Tomoyuki Yoshida, Maya Yamazaki, Manabu Abe, Rie Natsume, Kouta Kanno, Takeshi Uemura, Keizo Takao, Kenji Sakimura, Takefumi Kikusui, Tsuyoshi Miyakawa and Masayoshi Mishina
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 4 ページ: 6613 (12 pages)
  • DOI: 10.1038/srep06613
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Striatal dopamine D1 receptor is essential for contextual fear conditioning (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina, Masaru Ikegami, Takeshi Uemura, Ayumi Kishioka and Kenji Sakimura
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] Manipulating critical period by controlling synaptic GluN2B: live imaging of corticospinal axons (2014)
  • 著者名/発表者名: Isoo Noriko, Ohno Takae, Isowaki Mutsumi, Murabe Naoyuki, Masayoshi Mishina and Sakurai Masaki
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-13
• [図書] 分子脳科学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三品昌美、高橋良輔、虫明元、小林和人、橋本浩一、河崎弘志、山口正洋、伊藤誠二、松崎政紀、喜田聡、饗場篤、岩坪威、齊藤尚亮、上田泰己、山中章弘、尾崎紀夫、功刀浩、内匠透、池田和隆、大隅典子、影山龍一郎、吉田知之、杉山清佳他
  • 総ページ数: 291
  • 出版者: 化学同人