新たな食欲・エネルギー代謝制御関連因子の探索法の開発と機能解析

2010 年度 実績報告書

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 22126002
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 寒川 賢治 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 所長 (00112417)
• 研究分担者: 宮里 幹也 独立行政法人国立循環器病研究センター, 生化学部, 部長 (50291183) ; 岸本 一郎 独立行政法人国立循環器病研究センター, 糖尿病代謝内科, 医長 (80312221)
• キーワード: 生理活性ペプチド / 食欲 / エネルギー代謝 / ナトリウム利尿ペプチド / グレリン

研究概要

肥満は、高血圧・心血管障害・糖尿病などの関連疾患を頻発させ、その治療と予防は医学的・社会的に大きな課題である。食欲・エネルギー代謝制御の分子レベルでの病態の解明は、近年急速に進んでいる分野であり、肥満のみならずそれに起因する疾患を総合的に治療する新しい治療法の開発につながるものと期待される。
脳視床下部に高発現するオーファン受容体の安定発現細胞を用いた食欲・エネルギー代謝制御に関連する新規因子の同定を目的として、従来の細胞内カルシウムやcAMP変動に加え、細胞の微小形態変化に伴うインピーダンス変化を指標とする新たな活性検出系を確立した。また、オーファン受容体を用いる以外のアッセイ系として、メタボリックシンドロームの発症基盤として重要なインスリンシグナルを制御する因子の探索法として、Aktのリン酸化をハイスループットでスクリーニングする方法を確立した。これらの検出系を用い、ラットおよびブタの各組織や細胞培養上清を材料として、新規制御因子のスクリーニングを開始した。
また、既知因子の新たな機能解明として、ナトリウム利尿ペプチド受容体欠損動物に高脂肪食負荷をすると野生型マウスに比較して体重増加が顕著であることを証明し、内因性ナトリウム利尿ペプチドを介する情報伝達系が肥満やインスリン抵抗性・耐糖能障害において予防的に働く事を初めて明らかにした。さらに、グレリンの血中濃度は肥満・糖尿病で低下することが知られているが、その日内変動や食前食後の変動の生理的・病態生理的意義は不明である。現在2型糖尿病患者を対象に高脂肪食を負荷して、その前後の血中グレリン濃度と臨床パラメータの相関を解析中であるが、活性型グレリン濃度の測定の有用性が示唆されており、さらに検討を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Postoperative weight loss does not resolve after esophagectomy despite normal serum ghrelin levels (2011)
  • 著者名/発表者名: Koizumi M, Hosoya Y, Dezaki K, Yada T, Hosoda H, Kangawa K, Nagai H, Lefor AT, Sata N, Yasuda Y
  • 雑誌名: Ann Thorac Surg 巻: 91 ページ: 1032-1037
  • 査読あり
• [雑誌論文] A guanosine 3',5'-cyclic monophosphate (cGMP) reporter system based on the G-kinase/CREB/CRE signal transduction pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Okano I, Miyazato M, Kangawa K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 407 ページ: 236-241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuromedin S regulates cardiovascular function through the sympathetic nervous system in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto T, Nakahara K, Maruyama K, Katayama T, Mori K, Miyazato M, Kangawa K, Murakami N
  • 雑誌名: Peptides 巻: 32 ページ: 1020-1026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma levels of n-decanoyl ghrelin, another acyl- and active-form of ghrelin, in human subjects and the effect of glucose or meal-ingestion on its dynamics (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoh J, Nishi Y, Hosoda H, Tajiri Y, Yamada K, Yanase T, Doi R, Yonemoto K, Kangawa K, Kojima M, Tanaka E, Kusukawa J
  • 雑誌名: Regul Pept 巻: 167 ページ: 140-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natriuretic peptide system : an overview of studies using genetically engineered animal models (2011)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto I, Tokudome T, Nakao K, Kangawa K
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 278 ページ: 1830-1841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the novel bioactive peptides dRYamide-1 and dRYamide-2, ligands for a neuropeptide Y-like receptor in Drosophila (2011)
  • 著者名/発表者名: Ida T, Takahashi T, Tominaga H, Sato T, Kume K, Ozaki M, Hiraguchi T, Maeda T, Shiotani H, Terajima S, Sano H, Mori K, Yoshida M, Miyazato M, Kato J, Murakami N, Kangawa K, Kojima M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 410 ページ: 872-877
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin for cachexia (2010)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T, Kangawa K
  • 雑誌名: J Cachex Sarcopenia Muscle 巻: 1 ページ: 169-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of transgenic mice overexpressing a ghrelin analog (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada G, Ariyasu H, Iwakura H, Hosoda H, Akamizu T, Nakao K, Kangawa K
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 151 ページ: 5935-5940
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of feeding suppression by the anorexigenic hormones neuromedin U and neuromedin S in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahara K, Katayama T, Maruyama K, Ida T, Mori K, Miyazato M, Kangawa K, Murakami N
  • 雑誌名: J Endocrinol 巻: 207 ページ: 185-193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin and functional dyspepsia (2010)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T, Iwakura H, Ariyasu H, Kangawa K
  • 雑誌名: Int J Pept 巻: 2010 ページ: 1-6(pii 548457)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstruction-dependent recovery from anorexia and time-related recovery of regulatory ghrelin system in gastrectomized rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Koizumi M, Dezaki K, Hosoda H, Damdindorj B, Sone H, Ming L, Hosoya Y, Sata N, Kobayashi E, Kangawa K, Nagai H, Yasuda Y, Yada T
  • 雑誌名: Int J Pept 巻: 2010 ページ: 1-10(pii 365416)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nutritional and environmental factors affecting plasma ghrelin and leptin levels in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahara K, Okame R, Katayama T, Miyazato M, Kangawa K, Murakami N
  • 雑誌名: J Endocrinol 巻: 207 ページ: 95-103
  • 査読あり
• [備考] 本新学術領域
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~med2/jpn/appetite-fat/index.html
• [備考] 研究者所属機関
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/biochemistry/index.html