新たな食欲・エネルギー代謝制御関連因子の探索法の開発と機能解析

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 22126002
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 寒川 賢治 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 所長 (00112417)
• 研究分担者: 宮里 幹也 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (50291183) ; 岸本 一郎 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (80312221)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 生理活性ペプチド / 食欲 / エネルギー代謝 / ナトリウム利尿ペプチド / グレリン / BMP-3b

研究実績の概要

食欲・エネルギー代謝制御に関連する新規因子の探索を目的として導入したCellKeyシステムは、細胞の微小形態変化に伴うインピーダンス変化を指標とする新たな活性検出系であり、GPCRシグナル解析において共役するGタンパク質に依存しない活性検出系として有用で、細胞内シグナル解析も可能である。また、従来の活性検出系より高感度にリガンド候補の活性の検出が可能で、本システムを用いてオーファンGPCRのリガンド候補活性物質スクリーニングを行った。さらに、従来の細胞内Caイオン濃度上昇を指標として、一種類のオーファン受容体に対する非ペプチド性の内因性リガンド候補の活性同定および精製に成功し、構造解析を進めた。
既知ペプチドの機能解析については、高脂肪食を負荷したナトリウム利尿ペプチド（NP）受容体欠損動物では、野生型対照動物に比較して内臓脂肪蓄積が顕著であり、それに伴い耐糖能異常およびインスリン抵抗性が存在した。脂肪蓄積に対するNP情報伝達系の抑制効果をヒトで証明するために、まず観察研究により体格指数とB型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の関係を解析し、これらが他の関連因子とは独立して逆相関関係にあることを証明した。また、グレリンに関する臨床研究として、2型糖尿病患者を対象に高脂肪食を摂食後の血中グレリン濃度を測定し、食事後にグレリン濃度が低下することを証明した。さらに、総グレリンに比較して活性型グレリン濃度がより早期に低下することを明らかにした。
タンパク質性因子であるBone Morphogenetic Protein-3b（BMP-3b）について、BMP-3bを脂肪組織特異的に過剰発現するマウスを解析した結果、酸素消費量、エネルギー消費量、活動量亢進と耐糖能改善作用を伴う抗肥満の表現型を呈した。本マウスの脂肪組織では、PPARγの発現が抑制されており、BMP-3bがin vivoにおいて脂肪細胞分化に関与し、脂肪細胞機能を制御していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Aggravated renal tubular damage and interstitial fibrosis in mice lacking guanylyl cyclase-A (GC-A), a receptor for atrial and B-type natriuretic peptides (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara F, Tokudome T, Kishimoto I, Otani K, Kuwabara A, Horio T, Kawano Y, Kangawa K
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 19 ページ: 197-207
  • DOI: 10.1007/s10157-014-0982-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C-type natriuretic peptide attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Nojiri T, Hosoda H, Ishikane S, Shintani Y, Inoue M, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 194 ページ: 631-637
  • DOI: 10.1016/j.jss.2014.11.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ghrelin Administration for Chronic Respiratory Failure: A Randomized Dose-Comparison Trial. Lung (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto N, Miki K, Tsubouchi H, Sakamoto A, Arimura Y, Yanagi S, Iiboshi H, Yoshida M, Souma R, Ishimoto H, Yamamoto Y, Yatera K, Yoshikawa M, Sagara H, Iwanaga T, Mukae H, Maekura R, Kimura H, Nakazato M, Kangawa K
  • 雑誌名: Lung 巻: 193 ページ: 239-247
  • DOI: 10.1007/s00408-015-9685-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular evolution of GPCRs: Ghrelin/ghrelin receptors (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaiya H, Kangawa K, Miyazato M
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol 巻: 52 ページ: T87-T100
  • DOI: 10.1530/JME-13-0175
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification, tissue distribution and functional characterization of the ghrelin receptor in West African lungfish, Protopterus annectens (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaiya H, Konno N, Kangawa K, Uchiyama M, Miyazato M
  • 雑誌名: Gen Comp Endocrinol 巻: 209 ページ: 106-117
  • DOI: 10.1016/j.ygcen.2014.07.021
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discovery of selective hexapeptide agonists to human neuromedin U receptors types 1 and 2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Mori K, Taketa K, Taguchi A, Yakushiji F, Minamino N, Miyazato M, Kangawa K, Hayashi Y
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 57 ページ: 6583-6593
  • DOI: 10.1021/jm500599s
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin relieves cancer cachexia associated with the development of lung adenocarcinoma in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsubouchi H, Yanagi S, Miura A, Matsumoto N, Kangawa K, Nakazato M
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 743 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.09.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of ghrelin on autonomic activity in healthy volunteers (2014)
  • 著者名/発表者名: Soeki T, Koshiba K, Niki T, Kusunose K, Yamaguchi K, Yamada H, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Minakuchi K, Kishimoto I, Kangawa K, Sata M
  • 雑誌名: Peptides 巻: 62 ページ: 1-5
  • DOI: 0.1016/j.peptides.2014.09.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] One dose of oral hexarelin protects chronic cardiac function after myocardial infarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I, Otani K, Miyazato M, Kangawa K
  • 雑誌名: Peptides 巻: 56 ページ: 156-162
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2014.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atrial natriuretic peptide protects against cisplatin-induced acute kidney injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Hosoda H, Kimura T, Miura K, Ishikane S, Tokudome T, Shintani Y, Inoue M, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 75 ページ: 123-129
  • DOI: 10.1007/s00280-014-2624-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atrial natriuretic peptide inhibits lipopolysaccharide-induced acute lung injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Hosoda H, Tokudome T, Miura K, Ishikane S, Kimura T, Shintani Y, Inoue M, Sawabata N, Miyazato M, Okumura M, Kangawa K
  • 雑誌名: Pulm Pharmacol Ther 巻: 29 ページ: 24-30
  • DOI: 10.1016/j.pupt.2014.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~med2/jpn/appetite-fat/
• [備考] 国立循環器病研究センター研究所生化学部
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/biochemistry/