計画研究
食欲や脂肪蓄積の制御を明らかにするためには、脳内の摂食およびエネルギー代謝調節を統御するニューロンネットワークの神経解剖学的な解析が必須である。さらに脳と末梢臓器間の神経ネットワークを解明することにより、末梢臓器の生理機能の制御の分子基盤の解明につながると考えられる。そこで摂食・エネルギー代謝に関与するリガンド産生細胞の分布・局在、求心路や遠心路を同定することによって、脳内のみならず脳-末梢臓器間のネットワークを解明することを目的としている。そこで昨年に引き続き本年度もガラニン様ペプチド（GALP）に注目した。GALPは摂食調節とエネルギー代謝にかかわるペプチドである。タモキシフェン誘導型Cre-loxPシステムを利用した時・空間的にβガラクトシダーゼを発現する遺伝子改変動物をもちいてGALP産生ニューロンの分布局在を同定した。今回我々のマウスを用いた抗EGFP抗体による蛍光染色および特異的GALP抗体を用いた観察結果から、視床下部弓状核にGALP陽性細胞が認められた。さらに、GALPの生理学的検討として、摂食量の減少及び体重減少が報告されているが、その詳細は明らかにされていない。そこでGALPを脳室内投与したところ、およそ1時間後から呼吸商が有意に減少し、肝臓中の脂肪酸酸化に関与する遺伝子発現はGALP投与により増加した。肝臓脂質メタボローム解析では、Palmitoyl carnitineが増加した。また、GALP投与による呼吸商の減少は、交感神経遮断薬であるGuanethidine前投与により消失した。DIOマウスへのGALP点鼻投与によって、体重および肝臓TG値が減少し、肝臓脂肪酸酸化関連遺伝子発現はGALP群で増加した。以上の結果から、GALPは脳室内投与だけではなく、点鼻投与によっても抗肥満作用を示すことが示唆され、その作用機序の一つとして脳内で作用したGALPが交感神経系を介して肝臓及び脂肪組織での脂質代謝亢進作用を明らかにした。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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