臓器間神経ネットワークによる糖・エネルギー代謝調節の分子機構

2010 年度 実績報告書

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 22126006
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 片桐 秀樹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00344664)
• キーワード: 糖尿病 / 脳・神経 / 肥満

研究概要

全身での代謝は、臓器間で連携し協調して調節されている。糖代謝・エネルギー代謝におけるこの協調的代謝調節の乱れが、糖尿病や肥満につながる。研究代表者らは、個体全身での代謝調節に重要な役割を持つ臓器間神経ネットワーク(末梢神経求心路→中枢神経→末梢神経遠心路)を発見した。そこで、肝からのエネルギー代謝亢進シグナル(肝PPARγ発現)における分子機構の解明を目指し、検討を進めた。まず、アデノウィルスを用いて肝へのPPARγ遺伝子導入、活性型総MEK遺伝子導入を行ったマウスの肝臓を用いてマイクロアレイ解析を行い、発現変化を起こしている遺伝子を網羅的に検討したところ、Fsp27の発現の増強を認めた。そこで、これが、肝PPARγ発現の全身での基礎代謝亢進に関与するかを検討するため、Fsp27遺伝子やそのshRNA1をコードした組換えアデノウィルスを作製し、マウスに投与し基礎代謝を検討した。Fsp27の過剰発現により、基礎代謝は亢進し、この基礎代謝亢進は、迷走神経肝臓枝の求心路遮断にて阻害された。さらにFsp27のノックダウンにより、PPARγ遺伝子導入による基礎代謝亢進が阻害された。これらから、基礎代謝亢進シグナルにおけるPPARγの下流にFsp27が存在することが示された。次に、PPARγ遺伝子導入を行った肝細胞の培養上清を初代培養迷走求心性神経にさようさせたところ、細胞内カルシウム濃度の測定により、一部の細胞の興奮が確認され、肝細胞から放出される物質が直接、求心性神経に働きかけることが示された。今後さらにその分子の同定を試みることを計画している。

研究成果

• [雑誌論文] Fbxw7 regulates lipid metabolism and cell fate decisions in the mouse liver. (2011)
  • 著者名/発表者名: Onoyama I, Suzuki A, Matsumoto A, Tomita K, Katagiri H, Oike Y, Nakayama K, Nakayama KI.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121(1) ページ: 342-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-6 Enhances Glucose-Stimulated Insulin Secretion From Pancreatic β-Cells : Potential Involvement of the PLC-IP3-Dependent Pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Imai J, Yamada T, Ishigaki Y, Kaneko K, Uno K, Hasegawa Y, Ishihara H, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60(2) ページ: 537-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4F2hc stabilizes GLUT1 protein and increases glucose transport activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Nakatsu Y Sakoda H, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Otani Y, Okubo H, Yoneda M, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kurihara H, Katagiri H, Oka Y, Asano T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 巻: (In Press 未定 印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Characterization of the Tumor Suppressor Candidate 5 Gene : Regulation by PPARγ and Identification of TUSC5 Coding Variants in Lean and Obese Humans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Knotts TA, Lee HW, Kim JB, Oort PJ, McPherson R, Dent R, Tachibana K, Doi T, Yu S, Reddy JK, Uno K, Katagiri H, Pasarica M, Smith SR, Sears DD, Grino M, Adams SH.
  • 雑誌名: PPAR Research ページ: 867678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of a novel murine preadipocyte line, AP-18, isolated from subcutaneous tissue : analysis of adipocyte-related gene expressions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Chen C, Takahashi K, Yoshida A, Takizawa Y, Lee Y, Nakui M, Doi H, Takebayashi Y, Fukumoto M, Yamada T, Katagiri H, Oka Y, Satoh J
  • 雑誌名: Cell Biol Int 巻: 34(3) ページ: 293-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The JNK pathway modulates expression and phosphorylation of 4E-BP1 in MIN6 pancreatic β cells under oxidative stress conditions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tominaga R, Yamaguchi S, Satake C, Usui M, Tanji Y, Kondo K, Katagiri H, Oka Y, Ishihara H
  • 雑誌名: Cell Biochem Funct 巻: 28(5) ページ: 387-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased E4 activity in mice leads to ubiquitin-containing aggregates and degeneration of hypothalamic neurons resulting in obesity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Susaki E, Kaneko-Oshikawa C, Miyata K, Tabata M, Yamada T, Oike Y, Katagiri H, Nakayama KI.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 巻: 285(20) ページ: 15538-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 associates with and induces translocation of CRTC2 to the cytosol, thereby suppressing cAMP-responsive element transcriptional activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Sakoda H, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Horike N, Yoneda M, Ohno H, Tsuchiya Y, Kamata H, Tahara H, Isobe T, Nishimura F, Katagiri H, Oka Y, Fukushima T, Takahashi S, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 巻: 285(43) ページ: 33018-27
  • 査読あり
• [学会発表] 中枢と末梢のコーディネイト (2010)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第31回日本肥満学会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] Metabolic Harmony :自律神経による糖・エネルギー代謝に協調的調節 (2010)
  • 著者名/発表者名: 片桐秀樹
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-28