パーソナルゲノム解析に基づくＡＬＳの疾患関連遺伝子探索と病態解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 22129005
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田中 章景 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30378012)
• 研究分担者: 土井 宏 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10326035) ; 熱田 直樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90547457)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 次世代シーケンサー / エクソーム解析 / ALS

研究実績の概要

昨年度までに、SOD1、TDP-43、FUSなどを含む28種類の既知のALS疾患関連遺伝子について、次世代シークエンサーを用いた網羅的なシークエンスシステムを構築した。今年度は、28遺伝子のエクソン領域内で、dbSNP、HGVDなどのデータベース上に存在しない、新規のvariantについて検討を行い、115個の新規variantを抽出した。さらにPolyPhen2でpossibly or probably damaging またはSIFTでDamagingと判定された病原性の疑われるvariantを抽出し、Sanger sequence法で確認したところ、最終的に30例で計35個のvariantを確認した。内訳は、ALS2 1例、ATXN2 1例、C9ORF72 1例、DAO 1例、DCTN1 5例、FIG4 3例、PRPH 2例、RNF19A 3例、SETX 4例、SPG11 8例、TAF 15 1例、TFG 1例、ZNF512B 4例であった。一方で、孤発性ALSの発症に関与する未知の遺伝子を明らかにするため、孤発性ALS患者の全エクソンシークエンスを平行して行った。平成26年度中に、case, control 合わせて800サンプル弱のエクソームシークエンスを行い、順次データ解析を進めているところである。ヒト標準配列であるhg19と比較し、dbSNP、HGVDなどのデータベース上に存在しない、新規のvariantを抽出し、CADDにて解析を行ったところ、CADD score 20以上を示すといった、強い病原性を持つと推測されるrare Variant が8個明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A Japanese case of cerebellar ataxia, spastic paraparesis and deep sensory impairment associated with a novel homozygous TTC19 mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Kunii M, Doi H, Higashiyama Y, Kugimoto C, Ueda N, Hirata J, Tomita-Katsumoto A, Kashikura-Kojima M, Kubota S, Taniguchi M, Murayama K, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N, Tanaka F.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60 ページ: 187-191
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late-onset spastic ataxia phenotype in a patient with a homozygous DDHD2 mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Ushiyama M, Baba T, Tani K, Shiina M, Ogata K, Miyatake S, Yuzawa YF, Tsuji S, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ikeda S, Tanaka F, Matsumoto N, Yoshida K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 ページ: 7132(1-7)
  • DOI: doi: 10.1038/srep07132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early onset epileptic encephalopathy caused by de novo SCN8A mutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohba C, Kato M, Takahashi S, Lerman-Sagie T, Lev D, Terashima H, Kubota M, Kawawaki H, Matsufuji M, Kojima Y, Tateno A, Goldberg-Stern H, Straussberg R, Marom D, Leshinsky-Silver E, Nakashima M, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Miyake N, Tanaka F, Matsumoto N, Saitsu H:
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 55 ページ: 994-1000
  • DOI: 10.1111/epi.12668
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of major amyotrophic lateral sclerosis genes in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura R, Sone J, Atsuta N, Watanabe H, Hirakawa A, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno K, Tanaka F, Izumi Y, Morita M, Ogaki K, Taniguchi A, Aiba A, Mizoguchi K, Okamoto K, Hasegawa K, Aoki M, Kawata A, Abe K, Oda M, Konagaya M, Imai T, Nakagawa M, Tsuji S, Kaji R, Nakano I, Sobue G
  • 学会等名: 64th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-22