パーキンソン病および認知機能関連分子とパーソナルゲノム解析

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 22129006
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 戸田 達史 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30262025)
• 研究分担者: 小林 千浩 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90324780)
• 研究期間 (年度): 2010-06-23 – 2015-03-31
• キーワード: パーソナルゲノム / パーキンソン病 / 認知機能 / 多型 / 次世代シークエンサー

研究概要

孤発性パーキンソン病遺伝子を同定するため、特にエクソンに存在するRareながら強いパーキンソン病(PD)ゲノム因子を発見するため、とくに孤発性PD患者を中心に、全エクソン塩基配列解読（エクソーム解析）をおこなった。715例のPD患者ゲノムから、全エクソン（エクソーム）を抽出、HiSeq2000シークエンサーで超高速・並列シークエンスをおこなった。BWAソフトウェアでヒト参照配列hg19へマップし、GATKソフトウェアで、参照配列とことなるSNV (single nucleotide variant)を約30万個検出した。715検体のエクソームデータの平均被覆は126。1xであり、全エクソン配列の94。9%のエリアが10x以上で被覆された。これは、孤発性PD患者755人について、全遺伝子の全エクソン塩基配列のほぼすべてが解読できたことを意味する。また優性遺伝性ミオパチーの大家系について、次世代シークエンサーをもちいたエクソーム解析を行い発症者４人にMYH7遺伝子の３塩基欠失変異を同定し、東アジア人で最初のLaing遠位型ミオパチーであることがわかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

おおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

患者データを非患者対照群と比較する全エクソン関連解析をおこない、孤発性パーキンソン病の強いRare variantリスクを発見する。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic mutations in adipose triglyceride lipase and myocardial up-regulation of peroxisome proliferated activated receptor-γ in patients with triglyceride deposit cardiomyovasculopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirano K, Tanaka T, Ikeda Y, Yamaguchi S, Zaima N, Kobayashi K, Suzuki A, Sakata Y, Sakata Y, Kobayashi K, Toda T, Fukushima N, Ishibashi-Ueda H, Tavian D, Nagasaka H, Hui SP, Chiba H, Sawa Y, Hori M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 443 ページ: 574-579
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The protective effect of LRRK2 p.R1398H on risk of Parkinson's disease is independent of MAPT and SNCA variants. (2014)
  • 著者名/発表者名: Heckman MG, Elbaz A, Soto-Ortolaza AI, ..., Genetic Epidemiology Of Parkinson's Disease (GEO-PD) Consortium.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 35 ページ: 266.e5-14
  • DOI: doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.07.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Bardet-Biedl syndrome complicated with intracranial hypertension in a Japanese child. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saida K, Inaba Y, Hirano M, Satake W, Toda T, Suzuki Y, Sudo A, Noda S, Hidaka Y, Hirabayashi K, Imai H, Kurokawa T, Koike K.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.10.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling Alzheimer's Disease with iPSCs Reveals Stress Phenotypes Associated with Intracellular Aβ and Differential Drug Responsiveness. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Asai M, Tsukita K, ..., Kobayashi K, Toda T, ..., Inoue H.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 2 ページ: 487-496
  • DOI: 10.1016/j.stem.2013.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myositis with antimitochondrial antibodies diagnosed by musculus rectus abdominis biopsy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uenaka K, Kowa H, Sekiguchi K, Nagata K, Ohtsuka Y, Kanda F, Toda T.
  • 雑誌名: Muscle Nerve 巻: 47 ページ: 766-768
  • DOI: 10.1002/mus.23730
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in the C2 domain of protein kinase C gamma associated with spinocerebellar ataxia type 14. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Seki T, Katanazaka K, Sekiguchi K, Kobayashi K, Kanda F, Toda T.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 260 ページ: 1664-1666
  • DOI: 10.1007/s00415-013-6916-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of protein misfolding/aggregation using polyglutamine binding peptide QBP1 as a therapy for the polyglutamine diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA, Takeuchi T, Burke JR, Strittmatter WJ, Toda T, Wada K, Nagai Y.
  • 雑誌名: Neurotherapeutics 巻: 10 ページ: 440-446
  • DOI: 10.1007/s13311-013-0184-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple-system atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsui J, Matsukawa T, Ishiura H, ..., Satake W, Toda T, ..., Tsuji S.
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 369 ページ: 233-244
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1212115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired viability of muscle precursor cells in muscular dystrophy with glycosylation defects and amelioration of its severe phenotype by limited gene expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa M, Yu CC, Ito C, Fukada SI, Hozoji-Inada M, Chiyo T, Kuga A, Matsuo M, Sato K, Yamaguchi M, Ito T, Ohtsuka Y, Katanosaka Y, Miyagoe-Suzuki Y, Naruse K, Kobayashi K, Okada T, Takeda S, Toda T.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 22 ページ: 3003-3015
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel POMGnT1 mutations cause muscle-eye-brain disease in Chinese patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Jiao H, Manya H, Wang S, Zhang Y, Li X, Xiao J, Yang Y, Kobayashi K, Toda T, Endo T, Wu X, Xiong H.
  • 雑誌名: Mol Genet Genomics 巻: 288 ページ: 297-308
  • DOI: 10.1007/s00438-013-0749-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathology of Sandhoff disease with p.Arg505Gln in HEXB: application of simulation analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasui N, Takaoka Y, Nishio H, Nurputra DK, Sekiguchi K, Hamaguchi H, Kowa H, Maeda E, Sugano A, Miura K, Sakaeda T, Kanda F, Toda T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 ページ: 611-617
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.68
  • 査読あり
• [雑誌論文] YY1 binds to α-synuclein 3'-flanking region SNP and stimulates antisense noncoding RNA expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuta I, Takafuji K, Ando Y, Satake W, Kanagawa M, Kobayashi K, Nagamori S, Shinohara T, Ito C, Yamamoto M, Hattori N, Murata M, Kanai Y, Murayama S, Nakagawa M, Toda T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 ページ: 711-719
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.90
  • 査読あり
• [雑誌論文] AGO61-dependent GlcNAc modification primes the formation of functional glycans on α-dystroglycan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Nakagawa N, Saito T, Kiyonari H, Abe T, Toda T, Wu SW, Khoo KH, Oka S, Kato K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep03288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmablasts as migratory IgG-producing cells in the pathogenesis of neuromyelitis optica. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chihara N, Aranami T, Oki S, Matsuoka T, Nakamura M, Kishida H, Yokoyama K, Kuroiwa Y, Hattori N, Okamoto T, Murata M, Toda T, Miyake S, Yamamura T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083036
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【遺伝子・再生医療研究から学ぶパーキンソン病】 PARK遺伝子研究の現状 【RAB7L1(PARK16)】 ゲノムワイド関連解析からの知見とさらなる孤発性パーキンソン病遺伝子の発見へ向けて PARK16、BST1、α-synuclein、LRRK2、Tau (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐竹 渉, 戸田 達史
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 1075-1082
• [雑誌論文] 【パーキンソン病診療の新しい展開】 パーキンソン病の臨床遺伝学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 雑誌名: Mebio 巻: 30 ページ: 17-22
• [雑誌論文] SCA8遺伝子のCTA/CTGリピート数増大をみとめた若年性パーキンソニズムの1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮脇 統子, 関口 兼司, 安井 直子, 上田 健博, 苅田 典生, 戸田 達史
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 53 ページ: 278-282
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.53.278
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【神経・精神疾患診療マニュアル】 神経・精神疾患の動向 神経疾患と遺伝子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐竹 渉, 戸田 達史
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 142 ページ: S38-S39
• [学会発表] Genomewide Analysis and Molecular Targeting Therapy for Parkinson’s Disease and Muscular Dystrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Toda T.
  • 学会等名: SYMPOSIUM ON MEMBRANE BIOLOGY
  • 発表場所: University of Washington, Seattle, U.S.A.
  • 年月日: 20140328-20140328
  • 招待講演
• [学会発表] Exome sequencing of Parkinson's disease in order to identify genetic variants with high disease-risk. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satake W, Suzuki Y, Ando Y, Tomiyama H, Yamamoto M, Murata M, Hattori N, Tsuji S, Sugano S, Toda T.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics Annual meeting 2013.
  • 発表場所: Boston Convention & Exhibition Center (BCEC), Boston, U.S.A.
  • 年月日: 20131023-20131023
• [学会発表] Search for rare-variant risks of Parkinson’s disease by sequencing of candidate genes and exome sequencing. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satake W, Ando Y, Tomiyama H, Takeda A, Hasegawa K, Yamamoto M, Murata M, Hattori N, Toda T.
  • 学会等名: The MDS 17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders.
  • 発表場所: Sydney Convention and Exhibition Centre, Sydney, Australia
  • 年月日: 20130620-20130620
• [学会発表] GWAS and pathology: How are they connected? (2013)
  • 著者名/発表者名: Toda T.
  • 学会等名: The MDS 17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders.
  • 発表場所: Sydney Convention and Exhibition
  • 年月日: 20130617-20130617
  • 招待講演
• [備考] 神経内科 神戸大学大学院医学系研究科・内科学講座
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/sinkei/
• [備考] 神戸大学大学院 医学研究科 生理学・細胞生物学講座 分子脳科学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/