統合失調症を含む精神疾患の病態に関与する網羅的ｒａｒｅ ｖａｒｉａｎｔｓの探索

2013 年度 実績報告書

• 研究領域: パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 22129007
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 糸川 昌成 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 参事研究員 (40332324)
• 研究分担者: 新井 誠 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80356253) ; 瀧澤 俊也 東海大学, 医学部, 教授 (70197234)
• 研究期間 (年度): 2010-06-23 – 2015-03-31
• キーワード: 統合失調症

研究概要

地理的に閉鎖された地域で50名からなる統合失調症多発大家系を取集した。家系から発症者と非発症者11例よりパーソナルゲノムの再同意を取り付け、リンパ球から抽出したDNAを用いて次世代シークエンサーによる全ゲノムresequenceを実施した。連鎖解析を行い、ロッド値が1以上の座位にある変異に絞り込みを行った。さらにbioinfomaticsにより配列情報から変異の絞り込みを行い、これまで候補遺伝子として有望と考えられた遺伝子に劣性遺伝モデルに一致するミスセンス変異をふたつ同定した。発症者ではふたつを同時に保有し、非発症者ではふたつはヘテロか野生型だった。当該遺伝子が本家系においてrare variantとして罹患者に共有されていたので、一般症例に敷衍する形で研究を発展させた。具体的には統合失調症255例と対照195例を用いてassociation studyを行った。NCBIに登録された当該遺伝子領域の38SNPsについて検討した。NLS直下のエクソンにある二つのSNPが有意に統合失調症と関連した（P=8x10-7, 1x10-7)。Bonferoni補正後も有意だった（Odds ratio = 1.69 (CF:1.26-2.26)）。また、resequenceを行ったところ25のnovel rare varinatsが同定された。このうち患者のみでexclusiveに同定されたSNVsが9か所あったが、全てcystein-boxtとNLSの近傍から同定された。以上の結果から、多発家系からWhole genome resequenceによって同定された患者で共有されたnovel misssense rare varinatを持っていた候補遺伝子は、一般症例においても関連し、当該遺伝子が統合失調症の病態に寄与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

国内で初めて統合失調症多発大家系のパーソナルゲノムを実施し、有望な変異を同定するに至っている。さらにこの結果を一般症例に敷衍して一般症例でも関連を同定できたから。

今後の研究の推進方策

論文化を進める。並行して第2家系の収集を進め、全ゲノムシークエンスを実施する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a potent locus associated with human opioid sensitivity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, Hasegawa J, Aoki Y, Nishi A, Saita N, Koukita Y, Nagashima M, Katoh R, Satoh Y, Tagami M, Higuchi S, Ujike H, Ozaki N, Inada T, Iwata N, Sora I, Iyo M, Kondo N, Won MJ, Naruse N, Uehara-Aoyama K, Itokawa M, Koga M, Arinami T, Kaneko Y, Hayashida M, Ikeda K.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 19(1) ページ: 55-62
  • DOI: 10.1038/mp.2012.164
• [雑誌論文] 統合失調症の遺伝子研究における課題と展望. (2013)
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成, 新井誠, 宮下光弘, 小堀晶子, 畠山幸子, 鳥海和也, 市川智恵, 大島健一, 新里和弘, 岡崎祐士, 齋藤正彦
  • 雑誌名: 精神医学 巻: 55(12) ページ: 1133-1143
• [雑誌論文] An association analysis of the cardiomyopathy-associated 5 (CMYA5) genewith schizophrenia in a Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa M, Tochigi M, Otowa T, Arinami T, Inada T, Ujike H, Watanabe Y, Iwata N, Itokawa M, Kunugi H, Hashimoto R, Ozaki N, Kakiuchi C, Kasai K, Sasaki T
  • 雑誌名: Psychiatr Genet. 巻: 23(4) ページ: 179-180
  • DOI: 10.1097/YPG.0b013e328360c8be
• [雑誌論文] Genome-wide association study of schizophrenia using microsatellite markers in the Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Yamamoto K, Sun Z, Oka A, Inoko H, Arinami T, Inada T, Ujike H, Itokawa M, Tochigi M, Watanabe Y, Someya T, Kunugi H, Suzuki T, Iwata N, Ozaki N, Fukumaki Y
  • 雑誌名: Psychiatr Genet 巻: 23(3) ページ: 117-123
  • DOI: 10.1097/YPG.0b013e32835fe4f1
• [学会発表] 遺伝子研究から見えてきた精神疾患概念の課題と再編－異種性と複雑系－
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 学会等名: 日本科学哲学学会第46回大会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Clinical features of schizophrenia with enhanced carbonyl stress.
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Arai M, Kobori A, Ichikawa T, Toriumi K, Yuzawa H, Nohara I, Arai M, Obata N, Okazaki Y, Yoshikawa T, Amano N, Itokawa M.
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Overcoming the heterogeneity of schizophrenia by profiling of carbonyl stress biomarkers.
  • 著者名/発表者名: Arai M, Xue M, Masania J, Shaheen F, Miyashita M, Ichikawa T, Toriumi K, Kobori A, Yoshikawa T, Itokawa M, Rabbani N, Thornalley P
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 海馬のテロメア長に与える抗精神病薬の効果
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也, 宮下光弘, 野原泉, 市川智恵, 新井麻友美, 小幡菜々子, 糸川昌成
  • 学会等名: Neuro 2013
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 統合失調症を併発した22q11.2欠失症候群患者由来のiPS細胞を用いたトランスクリプトーム解析
  • 著者名/発表者名: 豊島学, 岡田洋平, 赤松和土, 糸川昌成, 岡野栄之, 吉川武男
  • 学会等名: Neuro 2013
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 臨床家がなぜ研究するのか－日本人だからこそ発見できる統合失調症研究－.
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 学会等名: 第109回日本精神神経学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 代謝疾患としての統合失調症：身体に負担の少ない天然物質による治療法の研究
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 学会等名: 第109回日本精神神経学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 教育講演3. 臨床家だから発見できる統合失調症研究
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 学会等名: 第8回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 北海道