ヒト癌幹細胞の同定と生体内機能解析システムの構築

2010 年度 実績報告書

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130002
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
• 研究分担者: 千葉 滋 筑波大学, 人間総合科学研究科, 教授 (60212049)
• キーワード: 癌幹細胞 / 白血病幹細胞 / 分子標的治療 / 免疫不全マウス / マクロファージ寛容 / SIRPA / CD47

研究概要

平成22年度は、次世代ヒト細胞異種移植システムを含む癌幹細胞解析のシステム構築を進めた。従来の異種移植に用いられてきたIL-2Rγnull-NOD/SCID(NOG)マウスの問題点は、繁殖力が弱くラインの維持が難しい点であった。我々は、C57/BL6バックグランドとすることで繁殖力の問題を解決し、かつNOGラインを越える異種免疫寛容の獲得を目的としたシステム開発を目指した。マクロファージ上に発現するSIRPAとそのリガンドであるCD47との結合は自己認識に重要な役割を担っているが、我々はNODライン特有の異種移植片寛容のメカニズムがSIRPA遺伝子多型にあることを突き止めた(Nat Immunol 8 ; 2007)。即ち、ヒトCD47とレシピエントマウスSIRPAの結合強化によりNODバックグラウンドを超える異種移植寛容の獲得が可能と考えられた。我々は、C57/BL6バックグランドでRag2およびIL2Rγを欠損したマウスに、NOD型SIRPA変異を導入した免疫不全マウスB6.Rag2nullIL2RγnullSIRPANOD/NOD(BRGS)ラインを樹立した。このBRGSマウスではT細胞のリークがなく、NOD型SIRPAを持つためにNOD/SCIDと比較して良好なヒト造血細胞生着が認められた。また、B6バックグラウンドであることの利点として、高い生存・繁殖力も確認された。このように、従来型より高効率の次世代異種移植プラットホーム開発に成功し、これを用いた癌幹細胞アッセイを開始した。現時点で、骨髄性およびリンパ性白血病の高い生着キメリズムが安定して得られることを確認している。このように、当初予定した平成22年度研究計画は遅滞なく達成された。

研究成果

• [雑誌論文] The Wnt agonist R-spondin1 regulates systemic graft-versus-host disease by protecting intestinal stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Kadowaki M, Aoyama K, Koyama M, Oshima T, Tomizuka K, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208(2) ページ: 285-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch2 signaling is required for proper mast cell distribution and mucosal immunity in the intestine (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Sakai T, Miyake Y, Saito TI, Maruyama H, Morishita Y, Nakagami-Yamaguchi E, Kumano K, Yagita H, Fukayama M, Ogawa S, Kurokawa M, Yasutomo K, Chiba S
  • 雑誌名: Blood 巻: 117(1) ページ: 128-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-3 is a promising target to selectively kill acute myeloid leukemia stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikushige Y, Shima T, Takayanagi SI, Urata S, Miyamoto T, Iwasaki H, Takenaka K, Teshima T, Tanaka T, Inagaki Y, Akashi K
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 7(6) ページ: 708-717
  • 査読あり
• [雑誌論文] JAK2 V617F uses distinct signalling pathways to induce cell proliferation and neutrophil activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Oku S, Takenaka K, Kuriyama T, Shide K, Kumano T, Kikushige Y, Urata S, Yamauchi T, Iwamoto C, Shimoda HK, Miyamoto T, Nagafuji K, Kishimoto J, Shimoda K, Akashi K
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 150(3) ページ: 334-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alloantigen expression on non-hematopoietic cells reduces graft-versus-leukemia effects in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Asakura S, Hashimoto D, Takashima S, Sugiyama H, Maeda Y, Akashi K, Tanimoto M, Teshima T
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120(7) ページ: 2370-2378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of PCAF endows apoptosis resistance in cisplatin-resistant cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirano G, Izumi H, Kidani A, Yasuniwa Y, Han B, Kusaba H, Akashi K, Kuwano M, Kohno K
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 8(6) ページ: 864-872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell defects in mice with deficiency of Fancd2 or Usp1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Parmar K, Kim J, Sykes SM, Shimamura A, Stuckert P, Zhu K, Hamilton A, Deloach MK, Kutok JL, Akashi K, Gilliland DG, D'andrea A
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 28(7) ページ: 1186-1195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes1 immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myelogenous leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Sakata-Yanagimoto M, Komeno Y, Kato N, Uchida T, Haraguchi K, Kumano K, Harada Y, Harada H, Kitaura J, Ogawa S, Kurokawa M, Kitamura T, Chiba S
  • 雑誌名: Blood 巻: 115(14) ページ: 2872-2881
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal origin of Epstein-Barr virus (EBV)-infected T/NK-cell subpopulations in EBV-positive T/NK-cell lymphoproliferative disorders of childhood
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Ishimura M, Yoshimoto G, Miyamoto T, Takada H, Tanaka T, Ohshima K, Ogawa Y, Imadome KI, Abe Y, Akashi K, Hara T
  • 雑誌名: J Clin Virol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 白血病幹細胞を考える (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-24
• [備考]
  • URL: http://www.cancer-stem-cell.com/