ヒト癌幹細胞の同定と生体内機能解析システムの構築

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130002
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 赤司 浩一 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80380385)
• 研究分担者: 千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌幹細胞 / 白血病幹細胞 / 分子標的治療 / 免疫不全マウス / マクロファージ寛容 / SIRPA / CD47

研究実績の概要

平成26年度研究では、急性骨髄性白血病（AML）に移行することが知られている骨髄異形成症候群（MDS）や骨髄増殖性腫瘍（MPN）に関して、病期進展の分子メカニズムを明らかにする研究を行った。我々はAML白血病幹細胞に特異的に高発現する分子TIM-3を同定し、TIM-3を標的としたモノクローナル抗体治療により、in vivoでヒトAML白血病幹細胞の根絶が可能であることを報告している(Kikushige et.al, Cell Stem Cell 7, 2010)。MDS症例においても病期進行に伴い、TIM-3陽性の異常表面形質を有するCD34陽性CD38陰性造血幹細胞が増加することを見出した。つまり、MDSからAMLへの病期進展の過程で、TIM-3が何らかの機能を有している可能性が考えられた。TIM-3のリガンドとしてこれまでに最も解析が進んでいるgalectin-9に注目し、galectin-9刺激によるTIM-3 signalingの下流にNF-kBおよびβ-catenin経路が活性化することを見出した。特にβ-catenin経路の活性化に関しては、慢性骨髄性白血病(CML)の病期進行においてその活性化が重要な役割を担うことが知られている。TIM-3がCML白血病幹細胞の機能分子である可能性を考え、病期ごとにCD34陽性CD38陰性造血幹細胞分画内のTIM-3陽性細胞の割合を評価したところ、MDS同様にchronic phaseからblast crisisへ病期進行するのに伴ってTIM-3の発現が上昇することを見出した。すなわち、TIM-3はMDSやCMLの病期進行過程で高発現し、NF-kBおよびβ-catenin経路を活性化することで白血病幹細胞の増殖に寄与する機能分子であると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] α-Mannan induces Th17-mediated pulmonary graft-versus-host disease in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uryu H, Hashimoto D, Kato K, Hayase E, Matsuoka S, Ogasawara R, Takahashi S, Maeda Y, Iwasaki H, Miyamoto T, Saijo S, Iwakura Y, Hill GR, Akashi K, Teshima T.:
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 3014-23
  • DOI: 10.1182/blood-2014-12-615781.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD41 marks the initial myelo-erythroid lineage specification in adult mouse hematopoiesis: redefinition of murine common myeloid progenitor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki K, Arinobu Y, Iwasaki H, Kohno K, Tsuzuki H, Iino T, Shima T, Kikushige Y, Takenaka K, Miyamoto T, Akashi K.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 33 ページ: 976-87
  • DOI: 10.1002/stem.1906.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dectin-2 is a direct receptor for mannose-capped lipoarabinomannan of mycobacteria. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yonekawa A, Saijo S, Hoshino Y, Miyake Y, Ishikawa E, Suzukawa M, Inoue H, Tanaka M, Yoneyama M, Oh-Hora M, Akashi K, Yamasaki S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 41 ページ: 402-13
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.08.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of MKL1 via actin cytoskeleton dynamics drives adipocyte differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobusue H, Onishi N, Shimizu T, Sugihara E, Oki Y, Sumikawa Y, Chiyoda T, Akashi K, Saya H, Kano K.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 5 ページ: 3368
  • DOI: 10.1038/ncomms4368.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ordered acquisition of Class II and Class I mutations directs formation of human t(8;21) acute myelogenous leukemia stem cell. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shima T, Miyamoto T, Kikushige Y, Yuda J, Tochigi T, Yoshimoto G, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Mizuno S, Goto N, Akashi K.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 巻: 42 ページ: 955-65
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.07.267.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of fluoroquinolone-resistant Escherichia coli in the fecal flora of hematological patients with neutropenia and levofloxacin prophylaxis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chong Y, Shimoda S, Yakushiji H, Ito Y, Aoki T, Miyamoto T, Kamimura T, Shimono N, Akashi K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e85210
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085210.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The BALB/c-specific polymorphic SIRPA enhances its affinity for human CD47, inhibiting phagocytosis against human cells to promote xenogeneic engraftment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto C, Takenaka K, Urata S, Yamauchi T, Shima T, Kuriyama T, Daitoku S, Saito Y, Miyamoto T, Iwasaki H, Kitabayashi I, Itoh K, Kishimoto J, Kohda D, Matozaki T, Akashi K.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 巻: 42 ページ: 163-71
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2013.11.005.
  • 査読あり
• [学会発表] TIM-3 Signaling and Human Myeloid Leukemia Stem Cell Development (2015)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA
  • 発表場所: Keystone, Colorado USA
  • 年月日: 2015-02-26
• [学会発表] 白血病幹細胞研究のすゝめ (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] 造血器腫瘍幹細胞 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第101回近畿血液学地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-28
• [学会発表] TIM-3, as a Target for Eradication of Cancer Stem Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: The Uehara Memorial Foundation Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-17
• [学会発表] 造血器腫瘍幹細胞 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第3回日本血液学会東海地方会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-04-26
• [学会発表] Cancer Stem Cell (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24
• [備考] 九州大学医学部第一内科（病態修復内科）
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp