癌幹細胞の細胞周期制御機構の解明と治療法の開発

2010 年度 実績報告書

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130003
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中山 敬一 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80291508)
• 研究分担者: 束田 裕一 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (90444801) ; 西山 正章 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (50423562)
• キーワード: 癌幹細胞 / 細胞周期 / GO期 / 癌治療 / 遺伝子改変動物

研究概要

平成22年度は主に次世代プロテオミクス技術を用いたGO-MFの発現解析とGO-MFの条件的遺伝子改変マウスの作製を行った。われわれは最近次世代プロテオミクスを利用した情報基盤定量法を開発し(特許出願済)、非常に少ない細胞においてタンパク質を網羅的に同定できるシステムを確立した。このシステムを癌幹細胞分画に応用し、GO期維持因子(GO-MF)の候補分子である種々のサイクリン、c-Myc等の癌遺伝子産物、CDKインヒビター、Skp2やFbw7等のユビキチンリガーゼのタンパク質発現量を絶対定量した。同時に転写レベルにおいてもリアルタイムRT-PCR法でその量を確認した。その結果、CDKインヒビターp57とユビキチンリガーゼFbw7が癌幹細胞分画に高発現していることを発見した。既にこれらの因子は正常幹細胞において必須の役割を果たしていることをわれわれは突きとめているが、癌幹細胞における役割は不明である。そこでこれらGO期維持因子(GO-MF)の有力候補について、その遺伝子構造を調査し、機能的に必須であって代替する産物が生じないような設計の下、コンディショナルノックアウトマウスの作製を行った。現在これらのコンディショナルノックアウトマウスを用いて骨髄細胞にレトロウイルスベクターを用いて癌遺伝子を導入し、白血病を生じさせる発癌モデルを構築し、白血病を起こした後にこれらの遺伝子を欠損するシステムを用いて、これらGO期維持因子(GO-MF)が癌幹細胞に必須であるかどうかを判定する。

研究成果

• [雑誌論文] Fbxw7 regulates lipid metabolism and cell fate decisions in the mouse liver. (2011)
  • 著者名/発表者名: Onoyama, I., Suzuki, A., Matsumoto A., Tomita K., Katagiri, H., Oike Y., Nakayama, K., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 巻: 121 ページ: 342-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCF(FBW7) regulates cellular apoptosis by targeting MCL1 for ubiquitylation and destruction. (2011)
  • 著者名/発表者名: Inuzuka, H., Shaik, S., Onoyama I., Gao, D., Tseng, A., Maser, R.S., Zhai, B., Wan, L., Gutierrez, A., Lau A.W., Xiao, Y., Christie, A.L., Aster J., Settleman J., Gygi, S.P., Kung, A.L., Look, T., Nakayama, K.I., DePinho, R.A., Wei, W.
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 ページ: 104-109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased E4 activity in mice leads to ubiquitin-containing aggregates and degeneration of hypothalamic neurons resulting in obesity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Susaki, E., Kaneko-Oshikawa, C., Miyata, K., Tabata, M., Yamada T., Oike Y., Katagiri, H., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 15538-15547
  • 査読あり
• [学会発表] Comprehensive elucidation of enzyme-substrate relationship by proteomics : Say good-bye to western blotting. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I., Yumimoto, K., Matsumoto, M.
  • 学会等名: 6th Global-COE International Symposium : New Horizons for Modern Science-Biology and Medicine at the Crossroads
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2010-08-19
• [図書] プロテオミクスが拓く細胞周期研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本雅記、中山敬一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 共立出版,東京
• [備考]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html