癌幹細胞の細胞周期制御機構の解明と治療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130003
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中山 敬一 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80291508)
• 研究分担者: 西山 正章 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (50423562)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌幹細胞

研究実績の概要

われわれが発見したG0期維持因子（G0-MF）の一つであるFbxw7の機能阻害をする低分子化合物をスクリーニングするアッセイ系の構築を行った。まずFbxw7を蛍光タンパク質monomeric AzamiGreenと融合した組換えタンパク質をバキュロウイルスシステムによって大量に作製し、c-Myc結合部位のリン酸化ペプチドをプレートに固相化して結合すると蛍光を発するようなプレートアッセイ系を構築した。リン酸化有り無しによって結合の特異性を検証し、この結合がリン酸化に依存していることを確認した。本研究の範囲はここまででその後の実際の創薬過程については別の応用研究で行う予定である。
次にこのFbxw7の阻害剤がどのような効果を有するかについて、ノックアウトマウスを用いた予測検討を行った。われわれは乳癌患者の末梢血においてFbxw7のmRNA量を測定したところ、Fbxw7が低い群は有意に予後不良であることを発見した。このメカニズムを調べるため骨髄Fbxw7欠損マウスに黒色腫細胞、肺癌細胞、乳がん細胞を移植したところ、Fbxw7欠損マウスでは肺転移が亢進し早期に死亡した。骨髄Fbxw7欠損マウスの肺では、転移初期に癌細胞の周囲にmonocytic myeloid-derived suppressor cells (Mo-MDSC) が集積していた。また癌移植後の骨髄Fbxw7欠損マウスにおいてCCL2とCCL12が上昇しており，これらのレセプターであるCCR2のアンタゴニストの投与により転移巣での癌細胞の増殖およびMo-MDSCの集積が解消された。つまりヒトでは体質的にFbxw7の高低があり、Fbxw7の低い群ではMSCにおけるNotchの分解が不十分なため、その下流遺伝子CCL2が活性化され癌周囲にMo-MDSCの集積を促すために転移巣における腫瘍の増殖が増大すると結論される。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] F-box protein FBXW7 inhibits cancer metastasis in a non-cell-autonomous manner (2015)
  • 著者名/発表者名: Yumimoto, K., Akiyoshi, S., Ueo, H., Sagara, Y., Onoyama, I., Ueo, H., Ohno, S., Mori, M., Mimori, K., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 125 ページ: 621-635
  • DOI: 10.1172/jci78782
  • 査読あり
• [雑誌論文] p57 regulates T-cell development and prevents lymphomagenesis by balancing p53 activity and pre-TCR signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, A., Takeishi, S., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 ページ: 3429-3439
  • DOI: 10.1182/blood-2013-10-532390
  • 査読あり
• [雑誌論文] HERC2 targets the iron regulator FBXL5 for degradation and modulates iron metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: Moroishi, T., Yamauchi, T., Nishiyama, M., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 16430-16441
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.541490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skp1-Cullin-F-box (SCF)-type ubiquitin ligase FBXW7 negatively regulates spermatogonial stem cell self-renewal (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara, M., Onoyama, I., Nakayama, K. I., Shinohara, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 111 ページ: 8826-8831
  • DOI: 10.1073/pnas.1401837111
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fbw7 targets GATA3 through cyclin-dependent kinase 2-dependent proteolysis and contributes to regulation of T-cell development (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, K., Shibata, K., Matsumoto, A., Matsumoto, M., Ohhata, T., Nakayama, K. I., Niida, H., Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 ページ: 2732-2744
  • DOI: 10.1128/mcb.01549-13
  • 査読あり
• [学会発表] 次世代プロテオミクスを用いたがん特性の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一
  • 学会等名: 第45回ヒューマンサイエンス総合研究セミナー「がんの多様性に応じた研究・治療 ー 創薬のパラダイムシフト ー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-13 – 2015-01-13
  • 招待講演
• [学会発表] Deep and absolute quantification of human proteome unveils a global landscape of cancer metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K. I.
  • 学会等名: The 4th Japan-France Cancer Workshop
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] 癌幹細胞の理解と制御：癌を完治させる治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代プロテオミクスと数理科学の融合が解き明かすがんの秘密 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Disruption of quiescence by p57 ablation confers oncogene addiction on leukemia stem cells through altered microenvironmental regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeishi, S., Matsumoto, A., Nakayama, K. I.
  • 学会等名: The 12th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2014-05-31 – 2014-05-31
  • 招待講演
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所分子医科学分野
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html
• [備考] Department of Molecular and Cellular Biology
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index_en.html
• [産業財産権] 癌の処置のための方法 (2014)
  • 発明者名: 中山敬一、三森功士
  • 権利者名: 中山敬一、三森功士
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-266001
  • 出願年月日: 2014-12-26