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2012 年度 実績報告書

ニッチによるがん幹細胞制御機構の解析

計画研究

研究領域癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
研究課題/領域番号 22130004
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

須田 年生  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (60118453)

研究分担者 永松 剛  慶應義塾大学, 医学部, 助教 (70453545)
田久保 圭誉  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50502788) [辞退]
研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2015-03-31
キーワード癌幹細胞 / ニッチ / 活性酸素 / CML / VE-カドヘリン / 低酸素 / IL-2Rα / 多発性骨髄腫
研究実績の概要

我々は、今まで造血幹細胞を中心に細胞周期の静止期性、代謝の特徴、幹細胞ニッチの低酸素性について研究を進めてきた。後半では癌幹細胞研究により集中し、慢性骨髄性白血病(CML)と骨髄腫の解析を進め、ニッチ療法の開発をめざしてきた。CMLは、造血幹細胞異常による骨髄増殖性疾患である。我々はマウス造血幹細胞にbcr/ablを導入し、それらをマウスに移植してCMLモデルを作成し、以下のように、腫瘍由来細胞がニッチとして作用していることを示した。1)CML幹細胞はKSL分画に存在し、その中でもCD25(IL-2Rα)陽性細胞が、Leukemia-initiating cellである。2)CD25(IL-2Rα)KSL陽性細胞はヒトCML患者にも認められる。3)CD25(IL-2Rα)KSL陽性細胞は、IL-6、IL-4などTH2サイトカインを多く発現していること、それらのサイトカインが血中で上昇している。4)CD25(IL-2Rα)KSL陽性細胞を抑制する抗体をマウスに投与したところ、CMLの進展を抑制しうる。同様にCD25欠失マウスにおいても、CML進展の抑制をみた。
多発性骨髄腫は、B細胞由来腫瘍細胞が主として骨髄内で増殖する悪性腫瘍である。GFP標識したヒト骨髄腫細胞を免疫不全マウスに静脈から投与し、その進展を解析し、以下の結果を得た。1)移植後初期には、骨髄腫細胞は、肝臓、脾臓ではなく、骨のしかもepiphyseal regionに検出される。骨芽細胞あるいは破骨細胞に近接して見られる。2)抗がん剤投与により腫瘍細胞は劇的に減少するが、一部のVE-カドヘリン陽性腫瘍細胞が残存する。(Iriuchishima et al, 2012)3)VE-カドヘリン陽性腫瘍細胞を再移植すると、再び骨髄腫発症を観察する。以上より、VE-カドヘリン陽性細胞をがん幹細胞と同定した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

新学術領域内の共同研究として、幹細胞の静止期性の分子機構を解明することができた。CMLに関しても、共同研究として、マウスCMLモデルからヒトCML研究に移行する予定である。

今後の研究の推進方策

今年度のデータをベースに、CML,多発性骨髄腫について“ニッチ療法”の可能性を探る。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 9件)

  • [雑誌論文] Prostaglandin E2 regulates hematopoietic stem/progenitor cells directly2013

    • 著者名/発表者名
      Ikushima YM
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 121 ページ: 1995-2007

    • DOI

      10.1182/blood-2012-06-437889.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of glycolysis by Pdk works as a metabolic checkpoint in hematopoietic stem cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Takubo K
    • 雑誌名

      Cell Stem Cell

      巻: 12 ページ: 49-61

    • DOI

      10.1016/j.stem.2012.10.011.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of pluripotent stem cells by each of the known reprogramming factors from primordial germ cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Nagamatsu G
    • 雑誌名

      Stem Cells

      巻: 31 ページ: 479-487

    • DOI

      10.1002/stem.1303.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tracing the conversion process for primordial germ cells to pluripotent2012

    • 著者名/発表者名
      Nagamatsu G
    • 雑誌名

      Biol Reprod

      巻: 86 ページ: 182

    • DOI

      10.1095/biolreprod.111.096792.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of N-cadherin in the regulation of HSPCs.2012

    • 著者名/発表者名
      Arai F
    • 雑誌名

      Ann NY Acad Sci

      巻: 1266 ページ: 72-77

    • DOI

      10.1111/j.1749-6632.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Optimal ratio of transcription factors for somatic cell reprogramming.2012

    • 著者名/発表者名
      Nagamatsu G
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 287 ページ: 36273-36282

    • DOI

      10.1074/jbc.M112.380683.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] N-cadherin HSCs in fetal liver showed a higher long-term bone marrow reconstitution activity than N-cadherin HSCs.2012

    • 著者名/発表者名
      Toyama H
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 428 ページ: 354-359

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.10.058.

    • 査読あり
  • [学会発表] Hematopoiesis under the stress.2013

    • 著者名/発表者名
      Suda T
    • 学会等名
      USA-Japan Cooperative Cancer Workshop
    • 発表場所
      Maui, USA
    • 年月日
      2013-03-24 – 2013-03-26
    • 招待講演
  • [学会発表] A metabolic guide to stem cell homeostasis2013

    • 著者名/発表者名
      Suda T
    • 学会等名
      Keystone Symposia: Hematopoiesis
    • 発表場所
      Steamboat Springs, USA
    • 年月日
      2013-01-14 – 2013-01-19
    • 招待講演
  • [学会発表] Metabolic regulation of hematopoietic stem cells during stress.2012

    • 著者名/発表者名
      Suda T
    • 学会等名
      54th ASH Annual Meeting and Exposition
    • 発表場所
      Atlanta, USA
    • 年月日
      2012-12-08 – 2012-12-11
    • 招待講演
  • [学会発表] Metabolic regulation of HSCs during stress.2012

    • 著者名/発表者名
      Suda T
    • 学会等名
      Stem Cells and Metabolism Conference
    • 発表場所
      La Jolla, USA
    • 年月日
      2012-11-05 – 2012-11-06
    • 招待講演
  • [学会発表] Normal and abnormal niches for hematopoietic stem cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Suda T
    • 学会等名
      The 8th Annual Meeting of Korean Society for Stem Cell research
    • 発表場所
      Seoul, Korea
    • 年月日
      2012-08-30 – 2012-08-31
    • 招待講演
  • [学会発表] Regulation of hematopietic stem cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Suda T
    • 学会等名
      Nobel Conference ”Hematopoietic Stem Cells: From Basic to Regenerative Medicine”
    • 発表場所
      Stockholm, Sweden
    • 年月日
      2012-06-18 – 2012-06-20
    • 招待講演
  • [学会発表] Glycolytic metabolism in hematopoietic stem cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Suda T
    • 学会等名
      ICCSR 10th Annual Meeting
    • 発表場所
      Yokohama, Japan
    • 年月日
      2012-06-13 – 2012-06-16
    • 招待講演
  • [学会発表] Hematopoietic stem cells in the hypoxic niche.2012

    • 著者名/発表者名
      Suda T
    • 学会等名
      The 17th International Vascular Biology Meeting
    • 発表場所
      Wiesbaden, Germany
    • 年月日
      2012-06-02 – 2012-06-05
    • 招待講演
  • [学会発表] The endosteal stem cell niche.2012

    • 著者名/発表者名
      Suda T
    • 学会等名
      ESH-EHA Scientific Workshop: Anti-Inflammatory Immune Modulatory Properties of MSCs
    • 発表場所
      Cannes, France
    • 年月日
      2012-04-20 – 2012-04-22
    • 招待講演

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公開日: 2018-02-02  

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