ヒト固形癌の休眠型癌幹細胞とそのニッチ特性の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130005
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
• 研究分担者: 森 正樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70190999)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌 / 外科 / 再生医学 / トランスレーショナルリサーチ / シグナル伝達 / プロテアソーム / 細胞周期 / 代謝

研究実績の概要

本課題では、幹細胞のプロテアソーム非依存性（田中）と細胞周期特性（森・石井）の二つのアプローチに基づいて癌幹細胞を可視化し、生体内の動態解明と創薬展開を図るのが目的である。

田中は本研究課題によって作成した幹細胞性可視化トランスジェニックマウスを用いて膵発癌メカニズムを解析した。その結果、acinar to ductal metaplasia (ADM)によって一過性に幹細胞性が変化し、かつKRASシグナルが一時的に亢進することを見出した。次に膵特異的KRAS変異マウスPdx-1-Cre：LSL-KrasG12Dと掛け合わせて解析を進めた。KRAS変異マウスではADMによる幹細胞性変化が持続することを見出し、KRASシグナル、Cyclin D1、NF-kBなどが持続的に亢進した結果 膵癌前駆病変を生じることを明らかにした。以上により膵発癌における幹細胞性変化とKRASシグナルの重要性を明確にし、その持続性が発癌を惹起するという新規メカニズムを解明した。

また森・石井は、癌幹細胞の細胞周期静止期にある生物学的特徴を明らかにする目的で、生体イメージングによる癌幹細胞可視化を行った。細胞周期をG1期-赤、S/G2/M期-緑でリアルタイムに可視化できるFucci(Fluorescent Ubiquitination-based Cell Cycle Indicator)をヒト消化器癌幹細胞に導入して解析を行った。その結果G1期ではRFPL4Aをはじめ複数の分子が重要であることを明らかにした。またS/G2/M期の制御に関しては、IFNAR2遺伝子をはじめ複数の遺伝子が重要であることを明らかにした。以上により難治性消化器癌の癌幹細胞の根源である分子機構を解明した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] DNA methylation at hepatitis B viral integrants is associated with methylation at flanking human genomic sequences. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Yamamoto H, Oikawa R, Toyota M, Yamamoto M, Kokudo N, Tanaka S, Arii S, Yotsuyanagi H, Koike K, Itoh F.
  • 雑誌名: Genome Research 巻: 25(3) ページ: 328-337
  • DOI: 10.1101/gr.175240.114.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic role of Child-Pugh score 5 and 6 in hepatocellular carcinoma patients who underwent curative hepatic resection (2015)
  • 著者名/発表者名: Okajima C, Arii S, Tanaka S, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Tanabe M.
  • 雑誌名: American Journal of Surgery 巻: 209(1) ページ: 199-205
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2014.03.009.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel therapeutic combination targeting sequentially Aurora B and Bcl-xL in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga H, Tanaka S, Aihara A, Ogawa K, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Arii S, Tanabe M.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cancer stem cells as therapeutic targets of hepato-biliary-pancreatic cancers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/jhbp.248.
  • 査読あり
• [雑誌論文] RFPL4A increases the G1 population and decreases sensitivity to chemotherapy in human colorectal cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naito A, Yamamoto H, Kagawa Y, Naito Y, Okuzaki D, Otani K, Iwamoto Y, Maeda S, Kikuta J, Nishikawa K, Uemura M, Nishimura J, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Ishii H, Doki Y, Mori M, Ishii M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290(10) ページ: 6326-6337,
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.614859
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EpCAM-targeted therapy for human hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Tanaka S, Matsumura S, Murakata A, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Tanabe M, Arii S.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 21(4) ページ: 1314-1322.
  • DOI: 10.1245/s10434-013-3430-7.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduced organic anion transporter expression is a risk factor for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui Y, Kudo A, Kurosaki M, Matsuda S, Muraoka M, Tamaki N, Suzuki S, Hosokawa T, Ueda K, Matsunaga K, Nakanishi H, Tsuchiya K, Itakura J, Takahashi Y, Tanaka S, Asahina Y, Enomoto N, Arii S, Izumi N.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 86(1) ページ: 53-62
  • DOI: 10.1159/000356643.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related clinicopathological and molecular features of patients received curative hepatectomy for hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuta E, Tanaka S, Mogushi K, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Tanaka H, Tanabe M, Arii S.
  • 雑誌名: American Journal of Surgery 巻: 208(3) ページ: 450-456
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2014.01.015.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ultra-sensitive liquid biopsy of circulating extracellular vesicles using ExoScreen. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Y, Kosaka N, Konishi Y, Ohta H, Okamoto H, Sonoda H, Nonaka R, Yamamoto H, Ishii H, Mori M, Furuta K, Nakajima T, Hayashi H, Sugisaki H, Higashimoto H, Kato T, Takeshita F, Ochiya T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 ページ: 3591
  • DOI: 10.1038/ncomms4591.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD10 as a novel marker of therapeutic resistance and cancer stem cells in head and neck squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukusumi T, Ishii H, Konno M, Yasui T, Nakahara S, Takenaka Y, Yamamoto Y, Nishikawa S, Kano Y, Ogawa H, Hasegawa S, Hamabe A, Haraguchi N, Doki Y, Mori M, Inohara H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 111(3) ページ: 506-514
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.289.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-1246 expression associated with CCNG2-mediated chemoresistance and stemness in pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Eguchi H, Nagano H, Konno M, Tomimaru Y, Wada H, Hama N, Kawamoto K, Kobayashi S, Nishida N, Koseki J, Nishimura T, Gotoh N, Ohno S, Yabuta N, Nojima H, Mori M, Doki Y, Ishii H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 111(8) ページ: 1572-1580
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.454.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combined evaluation of hexokinase 2 and phosphorylated pyruvate dehydrogenase-E1α in invasive front lesions of colorectal tumors predicts cancer metabolism and patient prognosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamabe A, Hirofumi Y, Konno M, Uemura M, Nishimura J, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Nishida N, Kawamoto K, Koseki J, Doki Y, Mori M, Ishii H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105(9) ページ: 1100-1108
  • DOI: 10.1111/cas.12487.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of chemoradiation-resistant osteosarcoma stem cells using an imaging system for proteasome activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamari K, Hayashi K, Ishii H, Kano Y, Konno M, Kawamoto K, Nishida N, Koseki J, Fukusumi T, Hasegawa S, Ogawa H, Hamabe A, Miyo M, Noguchi K, Seo Y, Doki Y, Mori M, Ogawa K.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 45(6) ページ: 2349-2354
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2671.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of pyruvate kinase M2 in transcriptional regulation leading to epithelial-mesenchymal transition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamabe A, Konno M,Tanuma N, Shima H, Tsunekuni K, Kawamoto K, Nishida N, Koseki J, Mimori K, Gotho N, Yamamoto H, Doki Y, Mori M, Ishii H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111(43) ページ: 15526-15531
  • DOI: 10.1073/pnas.1407717111.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interferon-α acts on the S/G2/M phases to induce apoptosis in the G1 phase of an IFNAR2-expressing hepatocellular carcinoma cell line. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Wada H, Naito Y, Nagano H, Simmons S, Kagawa Y, Naito A, Kikuta J, Ishii T, Tomimaru Y, Hama N, Kawamoto K, Kobayashi S, Eguchi H, Umeshita K, Ishii H, Doki Y, Mori M, Ishii M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289(34) ページ: 23786-23795
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.551879.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] A preclinical study of EpCAM-targeted therapy for human hepatocellular carcinoma with stem cell features. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ogawa K, Matsumura S, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Arii S, Tanabe M.
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver diseases
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-10
• [学会発表] ワークショップ「消化器における神経内分泌腫瘍」 膵神経内分泌腫瘍の癌幹細胞解析に基づいた新規分子標的治療の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、勝田絵里子、田邉稔
  • 学会等名: 第56回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-24
• [学会発表] ワークショップ「高齢者肝疾患の最適医療：個別化医療の工夫」 高齢者肝癌切除症例の臨床病理と遺伝子発現パターン解析に基づいた応用展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、勝田絵里子、田邉稔
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-23
• [学会発表] シンポジウム「明日の肝癌診療のためのバイオマーカーの探索」 難治性肝癌を予測するバイオマーカーの探索と治療応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、中尾圭介、田邉稔
  • 学会等名: 第12回日本消化器外科学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-22
• [学会発表] Symposia "Visualized cancer stem cells for analysis of heterogenic expansion and microenvironments with tumor-host interaction" (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Adikrisna R, Mogushi K, Matsunaga H, Matsumura S, Aihara A, Ochiai T, Tanaka H, Yamaoka S, Arii S.
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-08-29 – 2014-08-29
• [学会発表] 癌幹細胞研究の現状と展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森正樹
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] ワークショップ「ベンチからベッドへ 消化器癌の基礎研究成果」 肝癌臨床および代謝解析に基づく難治性機序解明と癌幹細胞性を標的とする前臨床試験 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、藍原有弘、松村聡、伴大輔、入江工、落合高徳、工藤篤、中村典明、有井滋樹、田邉稔
  • 学会等名: 第69回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-17
• [学会発表] 骨転移の病態と最新治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森正樹
  • 学会等名: 第23回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] Symposium "Molecular targeted therapy for major vascular invasiveness of hepatocellular carcinoma" (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Aihara A, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Arii S, Tanabe M.
  • 学会等名: 第26回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-12
• [学会発表] 肝胆膵領域癌におけるマイクロRNA研究の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森正樹
  • 学会等名: 第26回日本肝胆膵外科学会学術集会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] Novel molecular targets and therapeutic combinations in hepatocellular carcinoma; rationale and significance (invited lecture) (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S
  • 学会等名: 4th International Kyoto Liver Cancer Symposium
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-06-08 – 2014-06-08
  • 招待講演
• [学会発表] パネルディスカッション「DMとNAFLD・NASHの病態を考える：診断と治療の新たな展開」 肝切除症例における非ウイルス性DM関連肝癌の分子特異性の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、松村聡、田邉稔
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-29
• [学会発表] パネルディスカッション「進行肝細胞癌の治療選択」 高度進行肝細胞癌に対するconversion治療の解析と術後高度進行再発に対する治療開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、藍原有弘、田邉稔
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-25 – 2014-05-25
• [学会発表] Preclinical studies of EpCAM-targeted therapy for human hepatocellular carcinoma with specific inhibition of stem cell features. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ogawa K, Murakata A, Mogushi K, Matsumura S, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Tanaka H, Arii S, Tanabe M.
  • 学会等名: 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-04-06 – 2014-04-06