人工癌幹細胞を用いた治療抵抗性克服戦略の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130007
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 佐谷 秀行 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80264282)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌幹細胞 / 骨肉腫 / IGF / 脂肪細胞 / 分化 / マクロファージ

研究実績の概要

申請者は、マウスの正常細胞に特定の遺伝子操作を加えることにより、自己複製能と多分化能を有した上、in vivoで高い腫瘍形成能を持つ細胞を樹立することに成功し、それらを同系マウスに少数移植することにより、ヒトに発生する腫瘍に酷似した悪性腫瘍を100％誘導するシステムを保有している。この人工癌幹細胞技術を基盤にし、癌幹細胞の腫瘍形成能・体内での挙動、癌幹細胞と非癌幹細胞との相互作用について解析を行い、制御分子の同定と阻害化合物の探索を行い、癌幹細胞の治療抵抗性を克服する戦略を立案することを目的として研究を実施した。

本年度の具体的な成果としては
１）骨肉腫幹細胞の高腫瘍形成能を規定する分子としてImp3を見出し、Imp3の発現がin vivoにおける腫瘍形成性と非付着プレートにおける増殖という2つのイベントを同時に制御していることを明らかにした。この所見に基づいて、Imp3発現細胞が付着プレートでは増殖できるが非付着プレートでは増殖できない状態を誘導できる薬剤のスクリーニングを1500個の既存薬ライブラリーを用いて行い、3つの化合物が低濃度でこの条件に合致することを見出した。
２）骨肉腫幹細胞を抗がん剤で処理した時、IGF2が上昇し、それによって細胞周期の停止（dormancy）が誘導され、抗がん剤に対する抵抗性が増すことを見出した。さらに、IGF2を起源とするシグナルによって、細胞内のオートファジーが上昇し、細胞内へのグルタミンの流入が上昇し、これらが抗がん剤治療後の残存細胞の生存を担保する機構として働いていることを見出した。よってクロロキンなどによるオートファジーの抑制あるいはL-アスパラギナーゼ処理による細胞内グルタミンの減少によって、有意にこの細胞に細胞死を高率に誘導することが可能となった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] TSPAN2 Is Involved in Cell Invasion and Motility during Lung Cancer Progression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Otsubo C, Otomo R, Miyazaki M, Matsushima-Hibiya Y, Kohno T, Iwakawa R, Takeshita F, Okayama H, Ichikawa H, Saya H, Kiyono T, Ochiya T, Tashiro F, Nakagama H, Yokota J and Enari M
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 7 ページ: 527-538
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of CD24 is associated with HER2 expression and supports HER2-Akt signaling in HER2-positive breast cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosonaga M, Arima Y, Sugihara E, Kohno N and Saya H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 779-787
  • DOI: 10.1111/cas.12427
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A human cancer xenograft model utilizing normal pancreatic duct epithelial cells conditionally transformed with defined oncogenes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inagawa Y, Yamada K, Yugawa T, Ohno SI, Hiraoka N, Esaki M, Shibata T, Aoki K, Saya H and Kiyono T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 ページ: 1840-1846
  • DOI: 10.1093/carcin/bgu112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated analysis identifies different metabolic signatures for tumor-initiating cells in a murine glioblastoma model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saga I, Shibao S, Okubo J, Osuka S, Kobayashi Y, Yamada S, Fujita S, Urakami K, Kusuhara M, Yoshida K, Saya H and Sampetrean O
  • 雑誌名: Neuro-Oncol 巻: 6 ページ: 1048-1056
  • DOI: 10.1093/neuonc/nou096
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional analysis of a novel glioma antigen, EFTUD1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Iizuka Y, Ohta S, Takahashi S, Nakamura K, Saya H, Yoshida K, Kawakami Y and Toda M
  • 雑誌名: Neuro-Oncol 巻: 16 ページ: 1618-1629
  • DOI: pii: nou132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A stem cell medium containing neural stimulating factor induces a pancreatic cancer stem-like cell-enriched population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Yoshimura K, Yoshikawa K, Tsunedomi R, Shindo Y, Matsukuma S, Maeda N, Kanekiyo S, Suzuki N, Kuramasu A, Sonoda K, Tamada K, Kobayashi S, Saya H, Hazama S and Oka M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 45 ページ: 1857-1866
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of TNF-α and CD44 is implicated in poor prognosis, cancer cell invasion, metastasis and resistance to the sunitinib treatment in clear cell renal cell carcinomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Mizuno R, Kosaka T, Saya H, Oya M and Okada Y
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 136 ページ: 1504-1514
  • DOI: 10.1002/ijc.29137
  • 査読あり
• [雑誌論文] GF2 preserves osteosarcoma cell survival by creating an autophagic state of dormancy that protects cells against chemotherapeutic stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Sugihara E, Yamaguchi-Iwai S, Tamaki S, Koyama Y, Kamel W, Ueki A, Ishikawa T, Chiyoda T, Osuka S, Onishi N, Ikeda H, Kamei J, Matsuo K, Fukuchi Y, Nagai T, Toguchida J, Toyama Y, Muto A and Saya H
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 74 ページ: 6531-6541
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0914
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impacts of CD44 knockdown in cancer cells on tumor and host metabolic systems revealed by quantitative imaging mass spectrometry. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohmura M, Hishiki T, Yamamoto T, Nakanishi T, Kubo A, Tsuchihashi K, Tamada M, Toue S, Kabe Y, Saya H and Suematsu M
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: pii: S1089-8603 ページ: 495-499
  • DOI: 10.1016/j.niox.2014.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Regulation of cell differentiation by actin dynamics and its application in cancer treatment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Saya
  • 学会等名: Aichi Cancer Center 50th Anniversary International Symposium.
  • 発表場所: Aichi Cancer Center, Nagoya
  • 年月日: 2015-03-13 – 2015-03-14
• [学会発表] 骨肉腫幹細胞の性状解析と分化制御による治療戦略の考案 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐谷秀行
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター、岡山
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞を標的とした治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐谷秀行
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン仙台、仙台
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-25
  • 招待講演
• [備考] 慶應義塾大学医学部先端医科学研究所
  • URL: http://www.genereg.jp/