人工癌幹細胞ニッチの構築による癌幹細胞維持シグナルの解明と新規治療戦略の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130008
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田賀 哲也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (40192629)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌 / 癌幹細胞 / ニッチ / ポリマー / グリオーマ / マクロファージ / TAM / 鉄

研究実績の概要

本研究では合成ポリマーによる人工ニッチを用いた独創的なアプローチで癌幹細胞の生存維持に関わる微小環境「癌幹細胞ニッチ」に取り組んでおり今年度は以下の成果を得た。
(1)昨年度までにウレタン系ポリマーPU10がグリオーマ幹細胞ニッチとして作用することを見出し、同ポリマーに結合するニッチ構成分子候補のひとつがtransferrin (Tf)であったため、グリオーマにおけるTf受容体(TfR)の発現と悪性度の関係をデータベース情報から解析した結果、TfRの発現が高値を示すグリオーマ患者が有意に予後不良を示すことを見出した。(2)Tfに関連して癌幹細胞と鉄代謝との関係について解析を進めた。5-ALAから種々の中間体を経てPPIXが合成され鉄が配位されHemeとなるが、グリオーマの幹細胞集団は非幹細胞集団に比べてPPIX含有量が低いことがわかった。グリオーマの術中検出や光線力学療法に5-ALAからのPPIX合成系が利用されるためこの知見の意義は大きく、治療成績向上に向けた展開研究を実施中である。(3)本研究のグリオーマ幹細胞移植モデルで形成される腫瘍中に鉄貯蔵性の腫瘍随伴マクロファージ(TAM)が多く観察されたことから癌幹細胞によるTAMの誘導機構を解析した。グリオーマ幹細胞集団においてマクロファージ分化を担うGM-CSFの遺伝子発現亢進を見出し、次いで抗GM-CSF中和抗体を用いた解析により同集団が産生するGM-CSF依存性にCD204陽性TAMの分化が誘導されることを示唆した。(4)さらに同集団では単球の動員やマクロファージ前駆細胞の増殖を担うCCL2の発現が亢進していたことからCCL2受容体阻害作用をもつ薬剤を用いた実験を行ったところ、in vitroで単球の遊走阻害効果を確認した。(5)本領域内の田中真二班員との共同研究により膵臓癌の可視化癌幹細胞を用いて化学合成ポリマーマイクロアレイのスクリーニングを行った結果、膵臓癌の幹細胞集団の増殖を特異的に維持する人工ニッチ候補ポリマーを得ることができた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A growth-promoting signaling component cyclin D1 in neural stem cells has anti-astrogliogenic function to execute self-renewal. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bizen N, Inoue T, Shimizu T, Tabu K, Kagawa T, Taga T
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 32 ページ: 1602-1615
  • DOI: 10.1002/stem.1613
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sox17-mediated maintenance of fetal intra-aortic hematopoietic cell clusters. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuhisa I, Osawa M, Uemura M, Kishikawa Y, Anani M, Harada K, Takagi H, Saito K, Kanai-Azuma M, Kanai Y, Iwama A, Taga T
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 ページ: 1976-1990
  • DOI: 10.1128/MCB.01485-13
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sox17 as a candidate regulator of myeloid restricted differentiation potential. (2014)
  • 著者名/発表者名: Anani M, Nobuhisa I, Osawa M, Iwama A, Harada K, Saito K, Taga T
  • 雑誌名: Dev. Growth Differ. 巻: 56 ページ: 469-479
  • DOI: 10.1111/dgd.12147
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Sustained expression of Sox17 in AGM-derived hematopoietic stem/progenitor cells maintain the self-renewal capacity and the hematopoietic ability to produce myeloid progenitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maha Anani, Ikuo Nobuhisa, Mitsujiro Osawa, Atsushi Iwama, Kaho Harada, Kiyoka Saito, Tetsuya Taga
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Role of the Notch signaling pathway and its downstream genes in hematopoietic progenitor cell-containing cell clusters in the aorta-gonad-mesonephros region. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kiyoka Saito, Ikuo Nobuhisa, Maha Anani, Kaho Harada, Tetsuya Taga
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Sustained expression of Sox17 in the aorta-gonad-mesonephros-derived hematopoietic cells maintain the self-renewal capacity and the hematopoietic ability to produce myeloid progenitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikuo Nobuhisa, Maha Anani, Mitsujiro Osawa, Atsushi Iwama, Kaho Harada, Kiyoka Saito, Tetsuya Taga
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Autoschizic cancer cell death and its implications to cancer stem cell niche. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Tabu, Yasuhiro Kokubu, and Tetsuya Taga
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] C6 glioma stem cell-derived GM-CSF induces CD11chighCD204(+) protumoral macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Kokubu, Kouichi Tabu, Wenqian Wang, Muhammad Baghdadi, Masahisa Jinushi, and Tetsuya Taga
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Roles of cancer-derived heme in erythropoiesis: implications for erythroid niche for cancer stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wenqian Wang, Kouichi Tabu, Yuichiro Hagiya, Shun-ichiro Ogura, Tetsuya Taga
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] C6 glioma SP cells promote the development of F4/80(+)CD204(+)CD11chigh tumor-associated macrohages through GM-CSF. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Kokubu, Kouichi Tabu, Nozomi Muramatsu, Wenqian Wang, Muhammad Baghdadi, Masahisa Jinushi, and Tetsuya Taga
  • 学会等名: 平成26年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 茅野市
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-06
• [学会発表] 人工ニッチ構築による幹細胞分化制御ニッチの分子基盤解明へのアプローチ (2014)
  • 著者名/発表者名: 田賀哲也、椨康一、備前典久
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] Understanding of C6 glioma cancer stem cell niche with the use of synthetic polymers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Taga and Kouichi Tabu
  • 学会等名: The 12th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-05-31
• [学会発表] C6 glioma SP and MP cells have different metabolism on the ALA-PpIX-heme pathway: an implication for self-creating cancer stem cell niche. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Tabu, Wenqian Wang, Yuta Sugiyama, Yuichiro Hagiya, Shun-ichiro Ogura, and Tetsuya Taga
  • 学会等名: The 12th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-05-31
• [学会発表] Heterogeneity within CD204(+) tumor-associated macrophages induced by C6 glioma stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Kokubu, Kouichi Tabu, Nozomi Muramatsu, Yoshitaka Murota, Ryosuke Kimura, and Tetsuya Taga
  • 学会等名: The 12th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-05-31
• [学会発表] Sox17-transduction imparts fetal hematopoietic cells with the myeloid-restricted differentiation potential. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maha Anani, Ikuo Nobuhisa, Mitsujiro Osawa, Atsushi Iwama, Kaho Harada, Kiyoka Saito, and Tetsuya Taga
  • 学会等名: The 12th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-05-31
• [学会発表] Characterization of C6 glioma cancer stem cell niche by using synthetic polymers for the development of therapeutic strategies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Taga and Kouichi Tabu
  • 学会等名: Seoul National University CRI Cancer Symposium
  • 発表場所: Mokpo, Korea
  • 年月日: 2014-04-16 – 2014-04-19
  • 招待講演
• [図書] 脳神経系の再生医学―発生・再生の融合的新展開― (2015)
  • 著者名/発表者名: 備前典久、鹿川哲史、田賀哲也
  • 総ページ数: 169 (28-33)
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] カンデル神経科学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田賀哲也
  • 総ページ数: 1649 (1160-1181)
  • 出版者: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 幹細胞制御分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/scr/greetings/index.html
• [備考] Department of Stem Cell Regulation, TMDU
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/scr/english/greetings/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学 研究情報データベース
  • URL: http://reins.tmd.ac.jp/html/100007289_ja.html
• [備考] Tokyo Medical and Dental University Res Info DB
  • URL: http://reins.tmd.ac.jp/html/100007289_en.html