クロマチンリモデリングの可視化プロテオミクス

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: ゲノム複製・修復・転写のカップリングと普遍的なクロマチン構造変換機構
• 研究課題/領域番号: 22131005
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 安井 明 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (60191110)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: クロマチンリモデリング / DNA修復 / 発癌 / 癌治療 / 二重鎖切断

研究実績の概要

この年度はこれまでに行なって来た研究の集大成として二つの重要な論文を発表した。一つはARID1AとそのパラローグARID1Bを含むSWI/SNFファミリーのBAF複合体が、NHEJの修復の際にKU蛋白が二重鎖切断に集積するのに必要であり、細胞のX線抵抗性に必要であることを明らかにし、さらにこの複合体がシスプラチンや紫外線に対する抵抗性にも必要である事を示した。重要なことはこれらの因子の発現が多くの癌細胞で欠損している事と、ARID1Aはp53に匹敵する程の癌細胞で変異している事から、多くの癌組織のX線やシスプラチンに対する感受性を予測する事が可能となる。さらにこれらの変異を持つ癌細胞の修復のバックアップ機構が見つかれば、特異的な癌治療のターゲットになりうる。これらの成果はCancer Researchに発表した。もう一つの論文は、転写が二重鎖切断に遭遇した時にRNAポリメラーゼ複合体の中に含まれるENLが活性化したATMでリン酸化され、それによりPRC1ポリコーム複合体のBMI1と結合してポリコームをRNAポリメラーゼの近傍に引き寄せてヒストンH2Aをユビキチン化し転写を抑制する機構が明らかになった。ENLが欠損していたり、ATMによるENLのリン酸化部位の変異があるとポリコームは転写部位に集積せず細胞はX線に感受性になった。この機構は転写抑制が起きる新しい機構であり、二重鎖切断が起きるとその近傍の転写は進行中のそれぞれのRNAポリメラーゼがその場で停止する。この結果はMol Cellに発表された。これらの機構はクロマチンによるゲノムの安定性の制御機構としてDNA修復の研究をクロマチンに広げた成果である。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptional elongation factor ENL phosphorylated by ATM recruits Polycomb and switches off transcription for DSB repair (2015)
  • 著者名/発表者名: Ui A, Nagaura Y, Yasui A
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 58 ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SWI/SNF factors required for cellular resistance to DNA damage include ARID1A and ARID1B and show interdependent protein stability (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Ui A, Kanno S-I, Ogiwara H, Nagase T, Kohno T, and Yasui A.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 ページ: 2465-2475
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3608.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible involvement of LKB1-AMPK signaling in non-homologous end joining. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ui A, Ogiwara H, Nakajima S, Kanno S-I, Watanabe R, Harata M, Okayama H, Harris CC, Yokota J, Yasui A and Kohno T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 ページ: 1640-1648
  • DOI: 10.1038/onc.2013.125.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The BRCA1/BARD1-interacting protein OLA1 functions in centrosome regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa A, Kanno S, Nakayama M, Mochiduki H, Wei L, Shimaoka T, Furukawa Y, Kato K, Shibata S, Yasui A, Ishioka C, Chiba N.
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 53 ページ: 101-114
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.10.028.
  • 査読あり
• [学会発表] SWI/SNF Chromatin-Remodeling Factors Required for both NHEJ and NER are Frequently Silenced in Cancer Cell (2014)
  • 著者名/発表者名: Reiko Watanabe, Shinichiro Kanno and Akira Yasui
  • 学会等名: 5th Japan-US/ US-Japan DNA Repair Meeting
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2014-10-28 – 2014-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] Repair and Chromatin Remodeling Factors Required for Cellular Resistance to Radiation Damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Yasui and Reiko Watanabe
  • 学会等名: 13th International Workshop on Radiation Damage to DNA
  • 発表場所: MIT USA
  • 年月日: 2014-06-14 – 2014-06-18
  • 招待講演