計画研究
「転写と共役した修復(TCR)」は、転写を阻害するDNA損傷を、特異的かつ迅速に修復する重要な遺伝情報維持機構である。本研究において、TCRに関与するUVSSA、CSB、さらにXPGの新規機能を明らかにした。(1)2012年度に紫外線高感受性症候群の原因遺伝子で、TCRに必須であるUVSSAをクローニングした。本年度はUVSSAの以下の機能を明らかにした。UVSSAは脱ユビキチン化酵素USP7と複合体を形成するが、UVSSA-USP7複合体の脱ユビキチン化活性はUSP7単体の活性より抑えられた。UVSSAはユビキチンリガーゼ(E3)活性を有し、自己モノユビキチン化修飾を受けた。UVSSAの一つのセリンをアラニンに置換した変異UVSSAは、USP7と結合できず不安定となり、強いUV高感受性を示した。UVSSAの一つのリジンをアルギニンに置換した変異UVSSAはE3活性を有しているが、自己モノユビキチン化修飾を受けなくなり、紫外線照射後のUVSSAの分解が抑えられ紫外線高感受性を示した。以上よりUVSSAのUSP7との複合体形成、自己モノユビキチン化がTCRに必須であることがわかった。(2)CSBのC-末端を種々の長さに欠損する変異CSBを発現する細胞を作成し、CSBのC-末端がTCRに必須であることを明らかにした。CSBはUV照射後SUMO化されることを見出し、SUMO化にはN-末端のリジンとC-末端領域が必要であり、CSBのSUMO化はTCRに必須であることを明らかにした。(3)色素性乾皮症G群(XP-G)患者、XPとコケイン症候群(CS)を合併するXP-G/CS患者細胞において、EGF誘発FOS遺伝子発現を調べた。XP-G/CS細胞では、XP-G細胞よりもFOS遺伝子発現が強く抑制され、CS発症に転写異常が関与することを明らかにした。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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J. Human Genetics
巻: 印刷中 ページ: 印刷中
10.1038/jhg.2015.18
Photomedicine and Photobiology
巻: 36 ページ: 11-18
J. Biological Chemistry
巻: 289 ページ: 28730-28737
10.1074/jbc.M114.589747