ヒト疾患解析にもとづく性差構築機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究領域: 性差構築の分子基盤
• 研究課題/領域番号: 22132004
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 緒方 勤 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40169173)
• 研究分担者: 筒井 和義 早稲田大学, 教育・総合科学学術院, 教授 (20163842) ; 深見 真紀 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (40265872)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 性差 / ヒト疾患 / ゲノム / エピゲノム / 遺伝子機能

研究実績の概要

本年度における主たる成果は以下の通りである。
1.裂手裂足症と性分化疾患の関連性の同定：われわれは、尿道下裂を呈する患者を含む裂手裂足症患者を有する51家系中27家系において、全く同一の日本人創始者効果によるBHLHA9を含む重複を見いだした。そして、BHLHAが、肢芽と外性器で発現していることを見出した。これは、BHLHA9が四肢末端と外性器の形成に関与することを示唆する世界初のデータである。また、裂手裂足症とゴナドトロピン分泌不全を伴う3例において機能低下を伴うFGFR1変異を見いだした。
2.Backdoor pathwayの解析：Backdoor pathwayは、testosteroneを経由しないdihydrotestosterone (DHT) 産生経路として、女児性分化疾患発症への関与が注目されている。われわれは、世界で初めて胎児診断されたPOR欠損症患者の縦断的ステロイド分析および正常男児・女児の臍帯血を用いたステロイド分析により、Backdoor pathwayが主に胎児副腎で営まれていること、中間代謝産物は多いもののDHTまでの産生は乏しいことを世界で初めて見出した。
3.Kagami-Ogata症候群における詳細な臨床像の決定：われわれが長期にわたって研究してきた第14染色体父性ダイソミーおよびその類縁疾患が、European Network for Human Congenital Imprinting DisorderによりKagami-Ogata syndromeと命名され、さらに、国際的疾患登録データベースであるOMIMにおいて#608149という番号が割り振られた。この成果は、2015年2月14日、午前10時のNHK全国ニュースで放送され、また、2015年3月4日の産経新聞朝刊と2015年3月6日の静岡新聞朝刊で報道された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Hemodynamic assessment in a child with renovascular hypertension using time-resolved three-dimensional cine phase-contrast MRI (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T*, Takehara Y, Yamashita S, Iwashima S, Sugiyama M, Wakayama T, Johnson K, Wieben O, Sakahara H, Ogata T
  • 雑誌名: J Magn Reson Imaging 巻: 41(1) ページ: 165-168
  • DOI: 10.1002/jmri.24522
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A 45,X/46,XY DSD (Disorder of Sexual Development) case with an extremely uneven distribution of 46,XY cells between lymphocytes and gonads. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nomura R, Miyai K, Okada M, Kajiwara M, Ono M, Ogata T, Onishi I, Sato M, Sekine M, Akashi T, Mizutani S, Kashimada K
  • 雑誌名: Clin Pediatr Endocrinol 巻: 24(1) ページ: 11-14
  • DOI: 10.1297/cpe.24.11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silver-Russell syndrome without body asymmetry in three patients with duplications of maternally derived chromosome 11p15 involving CDKN1C (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima S, Kato F, Kosho T, Nagasaki K, Kikuchi T, Kagami M, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60(2) ページ: 91-95
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.100
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detecting copy number variations in whole exome sequencing data using exome hidden markov model - an expectation of “exome-first” approach. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Koshimizu E, Fujita A, Fukai R, Imagawa E, Ohba C, Kuki I, Makita Y, Ogata T, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 1 ページ: 124
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copy-number variations in Y chromosomal azoospermia factor regions identified by multiplex ligation-dependent probe amplification (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Miyado M, Kobori Y, Tanaka Y, Ishikawa H, Yoshida A, Katsumi M, Saito H, Kubota T, Okada H, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60(3) ページ: 127-31
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive clinical studies in 34 patients with molecularly defined UPD(14)pat and related conditions (Kagami-Ogata syndrome) (2015)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Kurosawa K, Miyazaki O, Ishino F, Matsuoka K, Ogata T
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 2 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/ejhg.2015.13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel splice site mutation in MAMLD1 in a patient with hypospadias. (2015)
  • 著者名/発表者名: 10.1038/ejhg.2015.13
  • 雑誌名: Sex Dev 巻: 3 ページ: 1
  • DOI: 10.1159/000380842
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular basis of non-syndromic hypospadias: Systematic mutation screening and genome-wide copy-number analysis of 62 patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kon M, Suzu ki E, Dung VC, Hasegawa Y, Mitsui T, Muroya K, Ueoka K, Igarashi N, Nagasaki K, Oto Y, Hamajima T, Yoshino K, Igarashi M, Kato-Fukui Y, Nakabayashi K, Hayashi K, Hata K, Matsubara Y, Moriya K, Ogata T, Nonomura K, Fukami M
  • 雑誌名: Hum Reprod 巻: 30(3) ページ: 499-506
  • DOI: 10.1093/humrep/deu364
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of a novel homozygous mutation in nicotinamide nucleotide transhydrogenase on mitochondrial DNA integrity in a case of familial glucocorticoid deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Y, Napoli E, Wong S, Song G, Yamaguchi R, Matsui T, Nagasaki K, Ogata T, Giulivi C
  • 雑誌名: BBA clinical 巻: 3 ページ: 70-78
  • DOI: 10.1016/j.bbacli.2014.12.003
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SOX3 overdosage permits normal sex development in females with random X inactivation (2015)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Mikami H, Katsumi M, Miyado M, Izumi Y, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Sex Dev 巻: 3 ページ: 1
  • DOI: 10.1159/000377653
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Microhomology-Mediated Microduplication in the Y Chromosomal Azoospermia Factor a (AZFa) Region in a Male with Mild Asthenozoospermia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsumi M, Ishikawa H, Tanaka Y, Saito K, Kobori Y, Okada H, Saito H, Nakabayashi K, Matsubara Y, Ogata T, Fukami M, Miyado M
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res 巻: 3 ページ: 1
  • DOI: 10.1159/000377649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of genomic rearrangements involving the aromatase gene CYP19A1 in breast cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukami M*, Suzuki J, Nakabayashi K, Tsunashima R, Ogata T, Shozu M, Noguchi S
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 21 (3) ページ: 382-385
  • DOI: 10.1007/s12282-013-0471-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aromatase excess syndrome in a family with upstream deletion of CYP19A1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shihara D, Miyado M, Nakabayashi K, Shozu M, Nagasaki K, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Clin Endocrinol 巻: 81(2) ページ: 314-316
  • DOI: 10.1111/cen.12329
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IMAGe syndrome: clinical and genetic implications based on Iinvestigations in three Japanese patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato F, Hamajima T, Hasegawa T, Amano N, Horikawa R, Nishimura G, Nakashima S, Fuke T, Sano S, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: Clin Endocrinol 巻: 80 (5) ページ: 706-713
  • DOI: 10.1111/cen.12379
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide parent-of-origin DNA methylation analysis reveals the intricacies of the human imprintome and suggests a germline methylation independent establishment of imprinting (2014)
  • 著者名/発表者名: Court F, Tayama C, Romanelli V, Martin-Trujillo A, Iglesias-Platas I, Okamura K, Sugahara N, Simon C, Moore H, Harness J, Keirstead H, Vicente Sanchez-Mut J, Kaneki E, Lapunzina P, Soejima H, Wake N, Esteller M, Ogata T, Hata K, Nakabayashi K, Monk D
  • 雑誌名: Genome Res 巻: 24 (4) ページ: 554-569
  • DOI: 10.1101/gr.164913.113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and functional characterization of two novel NPR2 mutations in Japanese patients with short stature (2014)
  • 著者名/発表者名: Amano N, Mukai T, Ito Y, Narumi S, Tanaka T, Yokoya S, Ogata T, Hasegawa T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 99 (4) ページ: E713-718
  • DOI: 10.1210/jc.2013-3525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TBX1 mutation identified by exome sequencing in a Japanese family with 22q11.2 deletion syndrome-like craniofacial features and hypocalcemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata T*, Niihori T, Tanaka N, Kawai M, Nagashima T, Funayama R, Nakayama K, Nakashim S, Kato F, Fukami M, Aoki Y, Matsubara Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(3) ページ: e91598
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091598
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A missense single-nucleotide polymorphism in the sialic acid acetyl esterase gene is associated with anti–PIT-1 antibody syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Iguchi G, Bando H, Fukuoka H, Suda K, Takahashi M, Nishizawa H, Matsumoto R, Tojo K, Mokubo A, Ogata T, Takahashi Y
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 61 (6) ページ: 641-644
  • DOI: org/10.1507/endocrj
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutation Spectrum and Phenotypic Variation in Nine Patients with SOX2 abnormalities (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Azuma N, Dateki S, Soneda S, Muroya K, Yamamoto Y, Saito R, Sano S, Nagai T, Wada H, Endo A, Urakami T, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 59 (6) ページ: 353-356
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.34
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Uniparental disomy of chromosome 8 leading to homozygosity of a CYP11B1 mutation in a patient with congenital adrenal hyperplasia: Implication for a rare etiology of an autosomal recessive disorder. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K, Kataoka N, Ogita S, Sano S, Ogata T, Fukami M*, Katsumata N
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 61 (6) ページ: 629-633
  • DOI: org/10.1507/endocrj
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early vitamin K deficiency bleeding in a neonate associated with maternal Crohn's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohishi A, Nakashima S, Ogata T, Iijima S
  • 雑誌名: J Perinatol 巻: 34(8) ページ: 636-639
  • DOI: 10.1038/jp.2014.64
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo frameshift mutation in fibroblast growth factor 8 in a male patient with gonadotropin deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Yatsuga S, Igarashi M, Miyado M, Nakabayashi K, Hayashi K, Hata K, Umezawa A, Yamada G, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Horm Res Paediatr 巻: 81 (2) ページ: 139-144
  • DOI: 10.1159/000355380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rationale and study design of the Japan environment and children’s study (JECS) (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto T, Nitta H, Murata K, Toda E, Tsukamoto N, Hasegawa M, Yamagata Z, Kayama F, Kshi R, Ohya Y, Saito H, Sago H, Okuyama M, Ogata T, Yokoya S, Koresawa Y, Shibata Y, Nakayama S, Michikawa T, Takeuchi A, Saitoh H
  • 雑誌名: BMC Public Health 巻: 14 ページ: 25
  • DOI: 10.1186/1471-2458-14-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel de novo point mutation of OCT-binding site in the IGF2/H19-imprinting control region in a patient with Beckwith-Wiedemann syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto K, Jozaki K, Kosho T, Matsubara K, Sato T, Yamada D, Yatsuki H, Maeda T, Ohtsuka Y, Nishioka K, Joh K, Koseki H, Ogata T, SoejimaH
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 86 (6) ページ: 539-544
  • DOI: 10.1111/cge.12318
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive and quantitative multilocus methylation analysis reveals the susceptibility of specific imprinted differentially methylated regions (DMRs) to aberrant methylation in Beckwith-Wiedemann syndrome with epimutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Higashimoto K, Jozaki K, Hitomi H, Nakabayashi K, Makita Y, Tonoki H, Okamoto N, Takada F, Ohashi H, Migita M, Kosaki R, Matsubara K, Ogata T, Matsuo M, Hamasaki Y, Ohtsuka Y, Nishioka K, Joh K, Mukai T, Hata K, Soejima H
  • 雑誌名: Genet Med 巻: 16(12) ページ: 903-912
  • DOI: 10.1038/gim.2014.46
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide copy number analysis and systematic mutation screening in 58 patients with hypogonadotropic hypogonadism (2014)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Suzuki E, Kanzaki S, Yatsuga S, Kinjo S, Igarashi M, Maruyama T, Sano S, Horikawa R, Sato N, Nakabayashi K, Hata K, Umezawa A, Ogata T, Yoshimura Y, Fukami M
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 102(4) ページ: 1130-1136
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.06.017
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical and molecular studies in four patients with SRY-positive 46,XX testicular disorders of sex development: implications for variable sex development and genomic rearrangements. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakashima S, Oishi A, Takada F, Kawamura H, Igarashi M, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 59(10) ページ: 549-553
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.70
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Japanese founder duplications/triplications involving BHLHA9 are associated with split-hand/foot malformation with or without long bone deficiency and Gallop-Wolfgang complex (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagata E, Kano H, Fukami M, Ikegawa S, Ogata T et al
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 9(1) ページ: 125
  • DOI: 10.1186/s13023-014-0125-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epimutations of the IG-DMR and the MEG3-DMR at the 14q32.2 imprinted region in two patients with Silver-Russell syndrome-compatible phenotype (2014)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Mizuno S, Matsubars K, Nakabayashi K, Sano S, Fuke T, Fukami M, Ogata T
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 11 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1038/ejhg.2014.234.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypogonadotropic hypogonadism in a female patient previously diagnosed as having Waardenburg syndrome due to a SOX10 mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Musha I, Suzuki E, Iso M, Jinno T, Horikawa R, Amemiya S, Ogata T, Fukami M, Ohtake A
  • 雑誌名: Endocrine 巻: 10 ページ: 1
  • DOI: 10.1007/s12020-014-0434-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A missense single-nucleotide polymorphism in the sialic acid acetylesterase (SIAE) gene is associated with anti–PIT-1 antibody syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Iguchi G, Bando H, Fukuoka H, Suda K, Takahashi M, Nishizawa H, Matsumoto R, Tojo K, Mokubo A, Ogata T, Takahashi Y
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 61(6) ページ: 641-644
  • DOI: org/10.1507/endocrj.EJ13-0539
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 性分化疾患における性同一性障害：性差構築からみる性同一性障害の治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: GID（性同一性障害）学会 第17回研究大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-22
  • 招待講演
• [学会発表] Environmental Impacts on Male Sexual Differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata T
  • 学会等名: 16th International Congress of Endocrinology & the Endocrine Society’s 96th Annual Meeting & Expo
  • 発表場所: シカゴ（米国）
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-24
  • 招待講演
• [学会発表] 精子形成障害と内分泌撹乱化学物質感受性． (2014)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第33回アンドロロジー学会
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-13
  • 招待講演
• [学会発表] わかりやすい臨床遺伝学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第9回日本小児耳鼻咽喉科学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] インプリンティング疾患発症機序について (2014)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics of DSD (Disorders of sex development) (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata T
  • 学会等名: PAS/ASPR (Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research) 2014.
  • 発表場所: バンクーバー（カナダ）
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
  • 招待講演
• [学会発表] インプリンティング機構と胎児・胎盤の成長 (2014)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] 四肢形成不全の分子遺伝学：裂手裂足症およびその関連疾患の発症機序 2014年4月17–18日，那覇． (2014)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第57回日本手外科学会学術集会
  • 発表場所: 那覇
  • 年月日: 2014-04-17 – 2014-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] 内分泌撹乱環境化学物質と男児外性器異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
  • 招待講演